Derivados de pirazina y usos de los mismos en la monitorización renal.

Un compuesto de fórmula I, donde:**Fórmula**

X1 y X2 son independientemente -CN,

-CO2R1, -CONR2R3, -COR4, -NO2, -SOR5, -SO2R6, -SO2R7, -PO3R8R9, - 5 CO(AA), o -CONH(PS), donde al menos uno de X1 y X2 es independientemente -CO(AA) o -CONH(PS); Y1 e Y2 son independientemente -OR10, -SR11, -NR12R13, -N(R14)COR15, -P(R16)2, -P(OR17)2, o ;**Fórmula**

Z1 es un enlace simple, -CR18R19, -O, -NR20, -NCOR21, -S, -SO y -SO2;

R1 a R21 son independientemente -H, -(CH2)aOR43, -CH2(CHOH)aR44, -CH2(CHOH)aCO2H, -(CHCO2H)aCO2H, - (CH2)aNR45R46, -CH[(CH2)bNH2]aCO2H, -CH[(CH2)bNH2]aCH2OH, -CH2(CHNH2)aCH2NR47R48, -(CH2CH2O)cR49, - (CH2)dCO(CH2CH2O)cR50, -(CH2)aSO3H, -(CH2)aSO3 -,

-(CH2)aOSO3H, -(CH2)aOSO3 -,

-(CH2)aNHSO3H, -(CH2)aNHSO3 - ,

-(CH2)aPO3H2, -(CH2)aPO3H-, -(CH2)aPO32-,

-(CH2)aOPO3H2, -(CH2)aOPO3H- y -(CH2)aOPO3;

R43 a R50 son independientemente -H o -CH3;

(AA) es una cadena polipeptídica que comprende uno o más α-aminoácidos naturales o no naturales unidos conjuntamente por enlaces peptídicos;

(PS) es una cadena de polisacárido sulfatada o no sulfatada que comprende una o más unidades de monosacárido conectadas por enlaces glicosídicos; y

a, b, y d, varían independientemente de 1 a 10, c varía de 1 a 100, y m y n varían independientemente de 1 a 3.

Derivados de pirazina y usos de los mismos en la monitorización renal

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de pirazina capaces de absorber y emanar energía espectral en el espectro visible y/o infrarrojo cercano. Además, la presente invención se refiere a métodos de usar agentes exógenos no radioactivos, tales como los derivados de pirazina previamente mencionados, en procedimientos médicos (por ej., la monitorización de la función renal) .

Antecedentes Como una nota preliminar, a lo largo de esta descripción se hace referencia a varias publicaciones mediante números arábigos entre corchetes. Tras la descripción detallada se listan las citas correspondientes a cada número de referencia.

El fallo renal agudo (ARF) es una enfermedad común en pacientes admitidos en hospitales a cirugía médica general. Aproximadamente, la mitad de los pacientes que mueren por ARF y los supervivientes se enfrentan a un notable aumento de la morbilidad y de la hospitalización prolongada [1]. En general, se cree que el diagnóstico temprano es importante, porque con frecuencia el fallo renal es asintomático y típicamente requiere un cuidadoso seguimiento en la sangre de los marcadores de la función renal. La monitorización dinámica de las funciones renales de pacientes es deseable con el fin de minimizar el riesgo de fallo renal agudo producido por varias afecciones clínicas, fisiológicas y patológicas [2-6]. Tal monitorización dinámica tiende a ser particularmente importante en el caso de pacientes críticamente enfermos o lesionados, porque un gran porcentaje de estos pacientes tienden a enfrentarse al riesgo de fallo orgánico múltiple (MOF) finalizando potencialmente en muerte [7, 8]. MOF es un fallo secuencial de los pulmones, el hígado y los riñones y es incitado por una o más de lesión aguda del pulmón (ALI) , síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS) , hipermetabolismo, hipotensión, foco inflamatorio persistente y síndrome séptico. Las características histológicas comunes de la hipotensión y la conmoción que desembocan en MOF incluyen en general la necrosis tisular, la congestión vascular, el edema intersticial y celular, hemorragia y microtrombos. En general, estos cambios afectan a los pulmones, el hígado, los riñones, el intestino, las glándulas adrenales, el cerebro y el páncreas en orden descendente de frecuencia [9]. La transición desde las etapas tempranas del trauma al MOF clínico corresponde en general con un grado particular del fallo renal y hepático así como con un cambio en el riesgo de mortalidad de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% [10].

Tradicionalmente, la función renal de un paciente se ha determinado usando medidas brutas de la producción de orina y de las concentraciones de creatinina en el plasma del paciente [11-13]. Estos valores son frecuentemente engañosos porque tales valores son afectados por la edad, el estado de hidratación, la perfusión renal, la masa muscular, la ingesta dietética, y muchas otras variables clínicas y antropométricas. Además, puede ser difícil de correlacionar un único valor obtenido varias horas después del muestreo con otros sucesos fisiológicos tales como la presión sanguínea, el gasto cardiaco, el estado de hidratación y otros sucesos clínicos específicos (por ej., hemorragia, bacteremia, parámetros de ventilación y otros) .

Con respecto a los procedimientos de monitorización renal convencional, puede hacerse una aproximación de la tasa de filtrado glomerular (GFR) del paciente vía un procedimiento de recogida de la orina durante 24 horas que (como el nombre sugiere) requiere típicamente aproximadamente 24 horas para la recogida de la orina, varias horas más para el análisis y una técnica meticulosa de recogida junto a la cama. Desafortunadamente, la indeseable tardanza y la duración significativa de este procedimiento convencional puede reducir la probabilidad de tratar efectivamente al paciente y/o salvar los riñones. Como inconveniente adicional a este tipo de procedimiento, la obtención de datos repetidos tiende a ser tan incómoda como la obtención de los datos originalmente adquiridos.

Ocasionalmente, los cambios en la creatinina del suero de un paciente tienen que ajustarse sobre la base de los valores de las medidas tales como los electrólitos urinarios y la osmolalidad urinaria del paciente así como cálculos derivados tales como el “índice de fallo renal” y/o la “excreción fraccionaria de sodio”. Tales ajustes de la creatinina del suero tienden indeseablemente a requerir la recogida contemporánea de muestras adicionales de suero y orina y, después de algún retraso, cálculos adicionales. Frecuentemente, la dosificación de la medicación se ajusta para la función renal y por tanto puede ser igualmente tan inexacta, igualmente retrasada y tan difícil de reevaluar como los valores de las medidas y los cálculos en los que está basada la dosificación. Finalmente, las decisiones críticas en la población críticamente enferma son con frecuencia tan importantes en su sincronización como lo son en su precisión.

Se sabe que los riñones son en general capaces de excretar sustancias aniónicas hidrófilas [14]. La eliminación renal típicamente se produce vía dos rutas; filtración glomerular y secreción tubular. La secreción tubular puede caracterizarse como un proceso de transporte activo y, por tanto, las sustancias que se eliminan vía esta ruta típicamente exhiben propiedades específicas con respecto a su tamaño, carga y lipofilia.

La mayor parte de las sustancias que pasan a través de los riñones son filtradas por medio del glomérulo (un pequeño grupo de capilares entrelazados en el cuerpo de Malphighi del riñón) . Ejemplos de sustancias exógenas capaces de eliminarse por el riñón vía filtración glomerular (de aquí en adelante denominados “agentes GFR”) se muestran en la Fig. 1, e incluyen la creatinina (1) , o-yodohipurano (2) y 99mTc-DTPA (3) [15-17]. Ejemplos de sustancias exógenas que son capaces de experimentar eliminación renal vía secreción tubular incluyen 99mTc-MAG3

(4) y otras sustancias conocidas en la técnica [15, 18, 19]. 99mTc-MAG3 (4) es también ampliamente usada para evaluar la función renal por medio de gammagrafía así como por medio de la medida del flujo sanguíneo renal. Un inconveniente de las sustancias ilustradas en la Fig. 1, o-yodohipurano (2) , 99mTc-DTPA (3) y 99mTc-MAG3 (4) es que incluyen radioisótopos para permitir que los mismos sean detectados. Incluso, si para monitorizar la función renal se usaran análogos no radioactivos (tales como, por ej., un análogo de o-yodohipurano (2) ) u otras sustancias no radioactivas, tal monitorización típicamente requeriría el uso de radiación ultravioleta indeseable para excitar esas sustancias.

Sumario En un aspecto, la presente invención se refiere a la transformación de colorantes fluorescentes lipófilos en moléculas hidrófilas. Un concepto de la presente invención se refiere a moléculas cuyas propiedades de limpieza son preferiblemente similares a las de la creatinina o el o-yodohipurano, y a volver a tales moléculas hidrófilas incorporando funcionalidades polares apropiadas tales como hidroxilo, carboxilo, sulfonato, fosfonato y similares en sus estructuras. Los colorantes derivados de pirazina de la invención pueden ser caracterizados por algunos como deseables para aplicaciones renales porque tienden a ser eliminados del cuerpo vía los riñones, demuestran absorción y emisión/fluorescencia en la región visible, y tienden a exhibir desplazamientos de Stokes significativos. Estas propiedades permiten flexibilidad tanto para sintonizar una molécula a una longitud de onda deseada como para introducir una variedad de sustituyentes para mejorar las propiedades de eliminación.

En un primer aspecto, la presente invención se dirige a derivados de pirazina de fórmula I. Con respecto a la fórmula I, X1 y X2 pueden caracterizarse como sustituyentes atrayentes de electrones y pueden independientemente escogerse del grupo que consiste en –CN, -CO2R1, -CONR2R3, -COR4, -NO2, -SOR5, -SO2R6, -SO2R7, -PO3R8R9, -CO (AA) y –CONH (PS) . En algunas realizaciones, al menos uno de X1 y X2 es –CONH (AA) o –CONH (PS) . (AA) es una cadena polipeptídica que incluye uno o más α-aminoácidos naturales o no naturales unidos conjuntamente por enlaces peptídicos. (PS) es una cadena de polisacárido sulfatado o no sulfatado que incluye una o más unidades de monosacárido conectadas por uniones glicosídicas. Y1 e Y2 pueden caracterizarse, al menos en algunas realizaciones, como sustituyentes donantes de electrones y pueden independientemente escogerse del grupo que consiste en –OR10,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I, donde:

X1 y X2 son independientemente –CN, -CO2R1, -CONR2R3, -COR4, -NO2, -SOR5, -SO2R6, -SO2R7, -PO3R8R9, -CO (AA) , o –CONH (PS) , donde al menos uno de X1 y X2 es independientemente –CO (AA) o –CONH (PS) ;

Y1 e Y2 son independientemente –OR10, -SR11, -NR12R13, -N (R14) COR15, -P (R16) 2, -P (OR17) 2, o ; Z1 es un enlace simple, -CR18R19, -O, -NR20, -NCOR21, -S, -SO y –SO2;

R1 a R21 son independientemente -H, - (CH2) aOR43, -CH2 (CHOH) aR44, -CH2 (CHOH) aCO2H, - (CHCO2H) aCO2H, 10 (CH2) aNR45R46, -CH[ (CH2) bNH2]aCO2H, -CH