Derivados de pirazina como bloqueadores del ENaC.

Un compuesto de Fórmula Ia:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

R10 está representado por la fórmula 2:

-(alquileno de 0 a 3 átomos de carbono)-B-X-(CR11aR12a)m-(CR11bR12b)n-(CR11cR12c)p-C(O)OR13, en donde los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Z;

B es ariIo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z;

X se selecciona a partir de un enlace, -NR15(SO2)-, -(SO2)NR15-, -(SO2)-, -NR15C(O)-, -C(O)NR15-, -NR15C(O)NR17-, - NR15C(O)O-, -NR15 -, C(O)O, OC(O), C(O), O y S;

R11a, R11b, R11c, R12a, R12b y R12c se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o

R11a y R12a junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros; o R11b y R12b junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros; o R11c y R12c junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo de 3 a 8 miembros; R13 se selecciona a partir de (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)NR22R23; y (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(O)OR23; y (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-NR23C(O)R22

R15 y R17 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Z se selecciona independientemente a partir de -OH, ariIo, -O-arilo, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, -O aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, - NR19(SO2)R21, -(SO2)NR19R21, -(SO2)R20, -NR19C(O)R20, -C(O)NR19R20, -NR19C(O)NR20R18, -NR19C(O)OR20, - NR19R21, C(O)OR19, -C(O)R19, SR19, -OR19, oxo, CN, NO2, y halógeno, en donde los grupos alquilo, alcoxilo, aralquilo y arilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH, halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;

R18, R20 y R22 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R19, R21 y R23 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-O-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-O grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)NH2, -C(O)NHalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -C(O)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2.

Derivados de pirazina como bloqueadores del ENaC.

Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y a su uso como productos farmacéuticos, en particuiar para el tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, obstructivas o alérgicas, en particuiar de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o para la hidratación de las mucosas.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula la:

la

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R^° está representado por la fórmula 2:

-(alquileno de 0 a 3 átomos de carbono)-B-X-(CR^aR^^)m-(CR^^R^\-(CR^^R^^)p-C(0)OR^, en donde los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Z;

B es arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z;

X se selecciona a partir de un enlace, -NR^SCh)-, -(SÜ2)NR^-, -(SO2)-, -NR^C(O)-, -C(0)NR^-, -NR^C(0)NR^-, - NR^C(0)0-, -NR^-, C(0)0, OC(O), C(O), O y S;

Riia piib pile ^123 pi2b y pi2c g^ seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o

pila y pi2a gj átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloaiquilo de 3 a 8 miembros; o

piib y Ri2b con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloaiquilo de 3 a 8 miembros; o

pile y Risc con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloaiquilo de 3 a 8 miembros;

R^ se selecciona a partir de (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(0)NR^R^; y (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(0)OR^; y (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-NR^C(0)R^

R^ y R^ se seieccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R^ se selecciona a partir de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, y un grupo heterocíciico de 3 a 14 miembros,

incluyendo el grupo heterocíciico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S;

Z se selecciona independientemente a partir de -OH, arilo, -O-arilo, aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, -0- aralquilo de 7 a 14 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, - NR^(S02)R^, -(S02)NR^R^, -(S02)R^°, -NR^C(0)R^°, -C(0)NR^R^°, -NR^C(0)NR^°R^, -NR^C(0)OR^°, - NR^R^, C(0)OR^, -C(0)R^, SR^, -OR^, oxo, CN, NO2, y halógeno, en donde los grupos alquilo, alcoxilo, aralquilo y arilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyeles seleccionados a partir de OH, halógeno, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;

R^°, R^° y R^ se seleccionan cada uno independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R^, R^ y R^ se seleccionan cada uno independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloaiquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de

alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-ar¡lo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0- grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)NH2, -C(0)NH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o -C(0)N(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono^; o

y Rejunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyeles seleccionados a partir de OH; halógeno; arllo; incluyendo el grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; -S(0)2-arilo; -S(0)2-alqullo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyeles arllo y heterocíclico están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o

R ^ y R^ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, Incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustltuyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; incluyendo el grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; -S(0)2-arilo; -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -C(0)0-alqullo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyeles arilo y heterocíclico están ellos mismos opclonalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o

R^ y Rejunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyeles seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; incluyendo el grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; -S(0)2-arilo; -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opclonalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -C(0)0-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyeles arilo y heterocíclico están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o

R^ y Rejunto con el(los) átomo(s) con los que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, Incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z;

m es 0, 1, 2 o 3;

n es 0, 1,2 o 3;

p es 0, 1,2 o 3;

en donde cuando menos uno de m, n o p no es 0.

En otra forma de realización de la invención como se define en cualquier parte anteriormente, R^° es -B-X-

(CRl1aRl2a)_(cRl1bRl2b)-C(0)0Rl3

En una forma de realización adicional, R^° es -B-(S02)NR^-(CR^"R^)-(CR^*'R^'')-C(0)0R"

En una forma de realización alternativa todavía adicional, R^° es -B-NR^C(0)NR^-(CR^"R^")-(CR^''R^'')- C(0)OR^.

En una forma de realización alternativa de la invención como se define en cualquier parte anteriormente, R^° es - (alquileno de 2 átomos de carbono)-B-X-(CR^R^)-C(0)OR^, en donde los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Z. En una forma de realización adicional, los grupos alquileno están no sustituidos. En una forma de realización todavía adicional, X es O.

En una forma de realización todavía adicional, R^° es -(CH2)2-B-0-(CR^R^)-C(0)0R^.

En otra forma de realización de la invención como se define en cualquier parte anteriormente, B es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmuia 1a:

la

o una sal farmacéuticamente aceptabie del mismo, en donde:

R^° está representado por la fórmuia 2:

-(aiquiieno de 0 a 3 átomos de carbono)-B-X-(CR^R^)m-(CR^R^)n-(CR^'R^)p-C(0)OR^, en donde ios grupos aiquiieno están opcionaimente sustituidos por uno o más grupos Z;

B es ariio opcionaimente sustituido por uno o más grupos Z;

X se seiecciona a partir de un eniace, -NR^(S02)-, -(S02)NR^-, -(SO2)-, -NR^C(O)-, -C(0)NR^-, -NR^C(0)NR^-, - NR^C(0)0-, -NR^-, C(0)0, OC(O), C(O), O y S;

Rila piib pile pi2a ^120 y pi2c seieccionan cada uno independientemente a partir de H y aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono; o

piia y ^123 con gj átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicioaiquiio de 3 a 8 miembros; o

piib y pi2b con gj de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicioaiquiio de 3 a 8 miembros; o

pile y ^120 con gj átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicioaiquiio de 3 a 8 miembros;

R^ se seiecciona a partir de (aiquiio de 1 a 3 átomos de carbono)-C(0)NR^R^; y (aiquiio de 1 a 3 átomos de

carbono)-C(0)OR^; y (aiquiio de 1 a 3 átomos de carbono)-NR^C(0)R^

R^ y R^ se seieccionan cada uno independientemente a partir de H y aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono;

Z se seiecciona independientemente a partir de -OH, ariio, -O-ariio, araiquiio de 7 a 14 átomos de carbono, -O- araiquiio de 7 a 14 átomos de carbono, aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono, aicoxiio de 1 a 6 átomos de carbono, - NR^(S02)R^, -(S02)NR^R^, -(S02)R^°, -NR^C(0)R^, -C(0)NR^R^, -NR^C(0)NR^°R^, -NR^C(0)0R^, - NR^R^, C(0)0R^, -C(0)R^, SR^, -OR^, oxo, CN, NO2, y haiógeno, en donde ios grupos aiquiio, aicoxiio, araiquiio y ariio están cada uno opcionaimente sustituidos por uno o más sustituyeles seieccionados a partir de OH, haiógeno, haioaiquiio de 1 a 4 átomos de carbono y aicoxiio de 1 a 4 átomos de carbono;

R^, R^° y R^ se seieccionan cada uno independientemente a partir de H y aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono;

R^, R^ y R^ se seieccionan cada uno independientemente a partir de H; aiquiio de 1 a 8 átomos de carbono; cicioaiquiio de 3 a 8 átomos de carbono; aicoxiio de 1 a 4 átomos de carbono-aiquiio de 1 a 4 átomos de carbono; (aiquiio de 0 a 4 átomos de carbono)-ariio opcionaimente sustituido por uno o más grupos seieccionados a partir de aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono, aicoxiio de 1 a 6 átomos de carbono, y haiógeno; (aiquiio de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíciico de 3 a 14 miembros, inciuyendo ei grupo heterocíciico uno o más heteroátomos seieccionados a partir de N, O, y S, opcionaimente sustituido por uno o más grupos seieccionados a partir de haiógeno, oxo, aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono, y -C(0)-aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono; -(aiquiio de 0 a 4 átomos de carbono)-0-ariio opcionaimente sustituido por uno o más grupos seieccionados a partir de aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono, aicoxiio de 1 a 6 átomos de carbono, y haiógeno; y (aiquiio de 0 a 4 átomos de carbono)-0- grupo heterocíciico de 3 a 14 miembros, inciuyendo ei grupo heterocíciico uno o más heteroátomos seieccionados a partir de N, O, y S, opcionaimente sustituido por uno o más grupos seieccionados a partir de haiógeno, aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono, y -C(0)-aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono; en donde ios grupos aiquiio están opcionaimente sustituidos por uno o más átomos de haiógeno, hidroxiio, aicoxiio de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)NH2, -C(0)NH- aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono o -C(0)N(aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono^; o

y Rejunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterocícllco de 5 a 10 miembros, Incluyendo el grupo heterocícllco uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocícllco opclonalmente sustituido por uno o más sustituyeles seleccionados a partir de OH; halógeno; arllo; Incluyendo el grupo heterocícllco de 5 a 10 miembros uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O 5 y S; -S(0)2-arllo; -S(0)2-alqullo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxllo de 1 a 6 átomos de carbono opclonalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyeles arilo y heterocíclico están ellos mismos opclonalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalqullo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxllo de 1 a 6 átomos de carbono; o

10 R^ y R^ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, incluyendo el grupo heterocícllco uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocícllco opclonalmente sustituido por uno o más sustituyeles seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; Incluyendo el grupo heterocícllco de 5 a 10 miembros uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; -S(0)2-arilo; -S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente 15 sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxllo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyeles arilo y heterocícllco están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalqullo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o

R^ y Rejunto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, 20 incluyendo el grupo heterocícllco uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocícllco opclonalmente sustituido por uno o más sustituyeles seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; Incluyendo el grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; -S(0)2-arilo; -S(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno 25 o más grupos OH o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyeles arilo y heterocíclico están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalqullo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; o

R^ y R^ junto con el(los) átomo(s) con los que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando 30 el grupo heterocícllco opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z;

m es 0, 1, 2 o 3;

n es 0, 1,2 o 3;

p es 0, 1,2 o 3;

en donde cuando menos uno de m, n o p no es 0.

35 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde B es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en donde X se selecciona de -(S02)NR^-, -NR^C(0)NR^-,

y o.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde R^ se selecciona de (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(0)NR^R^ y (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-C(0)OR^; y en donde

40 R^ se selecciona a partir de H y alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

R^ se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxllo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 45 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S,

opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-ar¡lo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbonoj-O-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, 50 incluyendo el grupo heterocícllco uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(O)-

alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opclonalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, hldroxllo, alcoxllo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono^; o

y junto con los átomos con los que están unidos, forman un grupo heteroclcloalqullo de 5 a 7 miembros, Incluyendo el grupo heteroclcloalqullo uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heteroclcloalqullo opclonalmente sustituido por uno o más grupos Z.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:

Dlpropllcarbamollmetll áster del ácido 3-((3-{2-[(E)-3,5-d¡am¡no-6-cloro-piraz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-tr¡azaesp¡ro[4.5] decano-8-carbonll}-bencenosulfon¡lam¡no)-prop¡ón¡co;

[(2-hldrox¡-et¡l)-metll-carbamo¡l]-met¡l áster del ácido [4-((3-{2-[(Z)-3,5-dlam¡no-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡llm¡no]-1,3,8- trlaza-esp¡ro[4.5]dec-8-¡l}-3-oxo-prop¡l)-fenox¡]-acétlco;

Clclohexll oxlcarbonllmetll áster del ácido [4-((3-{2-[(E)-3,5-diam¡no-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡l¡mino]-1,3,8-tr¡aza-

esplro[4.5]dec-8-¡l}-3-oxo-prop¡l)-fenox¡]-acétlco;

Clclohexlloxl carbonllmetll áster del ácido 3-((3-{2-[(E)-3,5-d¡amlno-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-tr¡azaesp¡ro

[4.5] decano-8-carbonll}-benceno-sulfon¡lam¡no)-prop¡ón¡co;

Dlmetllcarbamollmetll áster del ácido [4-((3-{2-[(E)-3,5-d¡am¡no-6-cloro-piraz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-tr¡aza-esp¡ro

[4.5] dec-8-il}-3-oxo-propil)-fenox¡]-acét¡co;

Dlpropllcarbamollmetll áster del ácido [4-((3-[2-[(E)-3,5-d¡amlno-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-tr¡aza-esp¡ro

[4.5] dec-8-ll}-3-oxo-prop¡l)-fenox¡]-acét¡co;

Terc-butoxlcarbonllmetll áster del ácido [4-((3-{2-[(E)-3,5-dlam¡no-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-tr¡aza-esp¡ro

[4.5] dec-8-ll}-3-oxo-propll)-fenox¡]-acét¡co;

Benzlloxlcarbonllmetll áster del ácido [4-((3-{2-[(E)-3,5-d¡am¡no-6-cloro-piraz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-tr¡aza-espiro

[4.5] dec-8-ll}-3-oxo-prop¡l)-fenox¡]-acét¡co;

Dletllcarbamollmetll áster del ácido [4-((3-{2-[(E)-3,5-d¡amino-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-tr¡aza-esp¡ro[4.5] dec-8-ll}-3-oxo-prop¡l)-fenox¡]-acét¡co;

2-Oxo-2-piperid¡n-1-¡l-et¡l áster del ácido [4-((3-{2-[(E)-3,5-diam¡no-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-tr¡aza-esp¡ro

[4.5] dec-8-il}-3-oxo-prop¡l)-fenox¡]-acét¡co;

Dipropilcarbamoilmetil áster del ácido [2-cloro-4-(3-{2-[(E)-3,5-diam¡no-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-triaza espiro[4.5]dec-8-¡l}-3-oxo-prop¡l)-fenox¡]-acético;

2-Oxo-2-(2-tr¡fluoromet¡l-pirrol¡d¡n-1-¡l)-et¡l áster del ácido 3-((3-{2-[(E)-3,5-diam¡no-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡lim¡no]-

1.3.8- triazaesp¡ro[4.5]decano-8-carbon¡l}-bencenosulfon¡lam¡no)-prop¡ónico;

2-(2-oxopiperid¡n-1-¡l)-et¡l áster del ácido [2-cloro-4-(3-{2-[(E)-3,5-diam¡no-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-triaza espiro[4.5]dec-8-¡l}-3-oxo-prop¡l)-fenox¡]-acético;

2-Morfolin-4-il-2-oxo-et¡l áster del ácido [4-((3-{2-[(E)-3,5-diam¡no-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-triaza- espiro[4.5]dec-8-¡l}-3-oxo-prop¡l)-fenox¡]-acético;

Dipropilcarbamoilmetil áster del ácido 1-[((3-{2-[(E)-3,5-d¡amino-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-triazaesp¡ro

[4.5] decano-8-carbon¡l}-bencenosulfon¡lamino)-met¡l]-dclobutanocarboxíl¡co;

Dipropilcarbamoilmetil áster del ácido 3-[3-(3-{2-[(E)-3,5-diam¡no-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡l¡m¡no]-1,3,8-tr¡azaesp¡ro

[4.5] decano-8-carbonil}-fen¡l)-ure¡do]-prop¡ón¡co; y

2-Oxo-2-(2-tr¡f)uoromet¡l-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-et¡l áster del ácido 1-[((3-{2-[(E)-3,5-diam¡no-6-cloro-p¡raz¡n-2-carbon¡lim¡no]-

1.3.8- triazaesp¡ro[4.5]decano-8-carbon¡l}-bencenosulfon¡lam¡no)-met¡l]-c¡clobutanocarboxíl¡co;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.

6. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1 con la estructura

, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto es una sal succinato. 5 8. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, con la estructura

, o una sal farmacéuticamente aceptabie del mismo.

9. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, con la estructura

10. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, con la estructura

o

, o una sal farmacéuticamente aceptabte del mismo.

11. El compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1, con la estructura

, o una sai farmacéuticamente aceptabie del mismo.

12. Una composición farmacéutica que inciuye un compuesto de acuerdo con cuaiquiera de ias reivindicaciones 1 a 11 y uno o más excipientes, diiuyentes y / o vehícuios farmacéuticamente aceptabies.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con ia reivindicación 12, en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos.

14. Una composición farmacéutica de acuerdo con ia reivindicación 13, en donde el otro agente terapéutico se seiecciona de ios modificadores de ia función dei CTFR y antibióticos macróiidos.

15. Un compuesto de acuerdo con cuaiquiera de ias reivindicaciones 1 a 11 para uso como un compuesto 10 farmacéutico.

16. Un compuesto de acuerdo con cuaiquiera de ias reivindicaciones 1 a 11 para uso en ei tratamiento o prevención de una enfermedad o condición mediada por ei bioqueo dei canai de sodio epiteiiai.

17. Un compuesto para uso de acuerdo con ia reivindicación 16, en donde ia enfermedad o condición se seiecciona de fibrosis quística, discinesia ciiiar primaria, y enfermedad puimonar obstructiva crónica.