Derivados de pirazina modificados y usos de los mismos.

Un compuesto que es de la fórmula (FX1):**Fórmula**

en donde:

R1 y R3 son cada uno independientemente -H, -(CH2)a(CH2CH2O)5 bR5, -(CH2CH2O)bR5, -CH(COOH)CH2OH o - (CH2)aY1;

cada Y1 es independientemente -OR6, -(CHOH)cR7, -NR8R9, -CONR8R9, -NHCO(CHOH)cR7 o - NHCO(CH2)a(CH2CH2O)bR5;

cada uno de R2, R4, R5, R6 y R7 son independientemente -H o alquilo C1-C6;

R8 y R9 son independientemente -H, alquilo C1-C3, -(CH2)a(CHOH)cR7, o -(CH2)a(CH2CH2O)bR5;

cada a y c es independientemente un número entero seleccionado del intervalo de 0 a 6;

cada b es independientemente un número entero seleccionado del intervalo de 1 a 120;

cada p y q es independientemente un número entero seleccionado del intervalo de 0 a 120;

cada uno de m y n es independientemente un número entero seleccionado del intervalo de 3 a 6.

Derivados de pirazina modificados y usos de los mismos Referencia cruzada con solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. núm. 61/138.149 presentada el 17 de diciembre de 2008 y la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. 61/139.911 presentada el 22 de diciembre de 2008, cada una de las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad hasta el grado de que no sea inconsistente con la presente descripción.

Fundamento La presente invención se refiere a derivados de pirazina y métodos de uso de los mismos en procedimientos médicos.

Como una nota preliminar, varias publicaciones se mencionan a lo largo de esta descripción mediante número árabes en corchetes. Una cita que corresponde a cada número de referencia se enumera después de la descripción detallada.

La insuficiencia renal aguda (IRA) es una enfermedad común en pacientes admitidos en hospitales medicoquirúrgicos generales. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollan IRA mueren, y los supervivientes afrontan marcados aumentos en morbidez y hospitalización prolongada [1]. El diagnóstico temprano generalmente se cree que es importante, porque la insuficiencia renal es a menudo asintomática y necesita típicamente un seguimiento minucioso de los marcadores de la función renal en sangre. La monitorización dinámica de la función renal del paciente es deseable para reducir el riesgo de insuficiencia renal aguda provocada por varios procesos clínicos, fisiológicos y patológicos [2-6]. Dicha monitorización dinámica puede ser particularmente deseable en el caso de pacientes enfermos o lesionados de forma crítica, porque un gran porcentaje de estos pacientes tienden a afrontar el riesgo de fallo multiorgánico (FMO) dando lugar de forma potencial a la muerte [7, 8]. FMO es un fallo secuencial de los pulmones, hígado y riñones y está incitado por uno o más de lesión aguda del pulmón (LAP) , síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA) , hipermetabolismo, hipotensión, foco inflamatorio persistente y síndrome séptico. Las características histológicas normales de hipotensión y shock que llevan a FMO generalmente incluyen necrosis tisular, congestión vascular, edema intersticial y celular, hemorragia y microtrombos. Estos cambios generalmente afectan a pulmones, hígado, riñones, intestino, glándulas adrenales, cerebro y páncreas en orden descendiente de frecuencia [9]. La transición desde etapas tempranas de trauma a FMO clínico generalmente se ajusta con un grado particular de insuficiencia hepática y renal además de un cambio en el riesgo de mortalidad de aproximadamente 30% hasta aproximadamente 50% [10].

Tradicionalmente, la función renal de un paciente se ha determinado usando medidas en bruto de la producción de orina del paciente y los niveles de creatinina en plasma [11-13]. Estos valores pueden ser engañosos porque dichos valores están afectados por la edad, estado de hidratación, perfusión renal, masa muscular, ingesta de alimentos y muchas otras variables clínicas y antropométricas. Además, un único valor obtenido varias horas después del muestreo puede ser difícil de correlacionar con otros sucesos fisiológicos tales como presión sanguínea, potencia cardiaca, estado de hidratación y otros sucesos clínicos específicos (por ejemplo, hemorragia, bacteriemia, ajustes de ventilador y otros) .

Con respecto a procedimientos de monitorización renal convencionales, una aproximación de una tasa de filtración glomerular de pacientes (TFG) puede hacerse por medio de un procedimiento de recogida de orina de 24 horas que (como el nombre sugiere) necesita típicamente aproximadamente 24 horas para la recogida de orina, varias horas más para el análisis y una meticulosa técnica de recogida de cabecera. Desafortunadamente, el ritmo tardío indeseable y duración significativa de este procedimiento convencional puede reducir la probabilidad de tratar eficazmente al paciente y/o salvar el (los) riñón (ones) . Como una desventaja adicional a este tipo de procedimiento, los datos repetidos tienden a ser igualmente tan incómodos de obtener como los datos adquiridos de forma original.

Ocasionalmente, los cambios en la creatinina en suero de un paciente se ajustan en base a valores de medida tales como los electrolitos urinarios del paciente y la osmolalidad además de cálculos derivados tales como “índice de insuficiencia renal” y/o “secreción fraccional de sodio”. Dichos ajustes de creatinina en suero tienden indeseablemente a necesitar la recogida contemporánea de muestras adicionales de suero y orina y, después de algún retraso, cálculos adicionales. Frecuentemente, la dosificación de medicación se ajusta para la función renal y por tanto puede ser igualmente tan equivocado, igualmente retrasado, y tan difícil de reexaminar como los valores de medida y cálculos sobre los que se basa la dosificación. Finalmente, las decisiones clínicas en la población críticamente enferma son a menudo igualmente tan importantes en su ritmo como son en su exactitud.

Se sabe que las sustancias hidrófilas, aniónicas, son generalmente capaces de excretarse por los riñones [14]. El aclaramiento renal se da típicamente por medio de dos rutas: filtración glomerular y secreción tubular. La secreción tubular puede caracterizarse como un procedimiento de transporte activo, y por tanto, las sustancias que se aclaran por medio de esta ruta típicamente muestran propiedades específicas con respecto al tamaño, carga y lipofilicidad.

La mayoría de las sustancias que pasan a través de los riñones se filtran a través de los glomérulos (un pequeño grupo entrelazado de capilares en el cuerpo de malphigi del riñón) . Ejemplos de sustancias exógenas capaces de aclarar el riñón por medio de filtración glomerular (en adelante denominadas como “agentes TFG”) se muestran en la Figura 1 e incluyen creatinina, o-yodohipurano, y 99mTc-DTPA [15-17]. Ejemplos de sustancias exógenas que son capaces de experimentar aclaramiento renal por medio de secreción tubular incluyen 99mTc-MAG3 y otras sustancias conocidas en la técnica [15, 18, 19]. 99mTc-MAG3 se usa también ampliamente para evaluar la función renal mediante escintigrafía gamma además de a través de medida de flujo sanguíneo renal. Como un inconveniente a las sustancias ilustradas en la Figura 1, o-yodohipurano, 99mTc-DTPA y 99mTc-MAG3 incluyen radioisótopos para permitir que los mismos se detecten. Incluso si se fueran a usar análogos no radioactivos (por ejemplo, tal como un análogo de o-yodohipurano) u otras sustancias no radioactivas para la monitorización de la función renal, dicha monitorización típicamente necesitaría el uso de radiación ultravioleta indeseable para la excitación de esas sustancias.

Compendio La presente invención generalmente se refiere a compuestos para aplicaciones biomédicas, que incluyen procesos médicos de formación de imágenes y diagnóstico. Los compuestos proporcionados absorben y emiten energía espectral en el intervalo de longitud de onda visible, infrarrojo cercano y/o cualquier otra útil para la detección óptica en procedimientos médicos. La invención incluye compuestos y métodos terapéuticos relacionados, que comprenden compuestos de pirazina que tiene grupos sustituyentes que permiten el ajuste de las propiedades espectrales y/o proporcionan características deseadas en un sistema biológico.

En las realizaciones, se proporcionan compuestos y métodos útiles para medir propiedades del sistema renal, que incluyen la velocidad de excreción renal y función renal. En un aspecto, la invención se refiere a compuestos útiles para la rápida, y en una realización, en tiempo real, evaluación de la función renal. Los compuestos de la invención se caracterizan generalmente como derivados de pirazina. Los derivados de pirazina de la invención son deseables para aplicaciones renales porque se aclaran del cuerpo por medio de los riñones, demuestran fuerte absorción y luminiscencia en regiones útiles del espectro electromagnético y muestra desplazamientos de Stokes significativos. En una realización, por ejemplo, una absorción máxima de un compuesto de la invención se desplaza un número seleccionado de nanómetros (por ejemplo, 10-50 nm) hacia la región roja del espectro electromagnético por selección de la composición de sustituyentes del grupo pirazina central. Estas propiedades proporcionan flexibilidad tanto de ajuste de la molécula a las longitudes de onda de absorción y emisión deseadas como para proporcionar sustituyentes para mejorar las propiedades de aclaramiento renal. En un aspecto, los compuestos de pirazina de la presente invención tienen propiedades de aclaramiento... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es de la fórmula (FX1) :

en donde:

R1 y R3 son cada uno independientemente –H, - (CH2) a (CH2CH2O) bR5, - (CH2CH2O) bR5, -CH (COOH) CH2OH o – (CH2) aY1;

cada Y1 es independientemente –OR6, - (CHOH) cR7, -NR8R9, -CONR8R9, -NHCO (CHOH) cR7 o – NHCO (CH2) a (CH2CH2O) bR5;

cada uno de R2, R4, R5, R6 y R7 son independientemente –H o alquilo C1-C6;

R8 y R9 son independientemente –H, alquilo C1-C3, - (CH2) a (CHOH) cR7, o – (CH2) a (CH2CH2O) bR5; cada a y c es independientemente un número entero seleccionado del intervalo de 0 a 6; cada b es independientemente un número entero seleccionado del intervalo de 1 a 120; cada p y q es independientemente un número entero seleccionado del intervalo de 0 a 120; cada uno de m y n es independientemente un número entero seleccionado del intervalo de 3 a 6.

2. El compuesto según la reivindicación 1, que es de la fórmula seleccionada a partir de (FX2) ; (FX3) ; (FX4) ; (FX5) y (FX6) ;

3. El compuesto según las reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde cada R5 es independientemente alquilo 5 C1-C3.

4. El compuesto según las reivindicaciones 1-3, en donde cada uno de p, q y b son independientemente un número entero de 2 a 50, o un número entero 2 a 24.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 y R3 son cada uno –H.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde m y n son cada uno independientemente 3 o

4.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R2 y R4 son cada uno –H o alquilo C1-C3.

8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula (FX7) ; (FX8) ; (FX9) ; (FX10) ; (FX11) ; (FX12) ; (FX13) ; (FX14) ; (FX15) ; (FX16) o (FX17) :

9. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona a partir de la fórmula (FX18) ; (FX19) ; (FX20) ; y (FX21) :

en donde d y h son independientemente números enteros seleccionados del intervalo de 1 a 120, y cuando el 5 compuesto es de la fórmula (FX21) , cada a es independientemente un número entero seleccionado del intervalo 0 a 6.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde cada d y h son independientemente números enteros seleccionados del intervalo de 2 a 50 o el intervalo de 2 a 24.

11. El compuesto según la reivindicación 9, en donde cuando el compuesto es de fórmula (FX18) , cada a es 2; y

cuando el compuesto es de fórmula (FX19) a es 1 o 2 y C es 2, 3, 4, 5 o 6; y cuando el compuesto es de fórmula (FX20) cada a es independientemente 0, 2 o 3 y cada b es 2 a 50.

12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9-11 en donde R8 y R9 son cada uno – (CH2) a (CHOH) cR7, en donde Y1 es –NR8R9 y/o R5 es alquilo C1-C3.

13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para el uso en un procedimiento de formación de

imágenes ópticas, formación de imágenes biomédicas, diagnóstico, visualización, monitorización, quirúrgico, terapéutico o procedimiento biomédico para evaluar la función fisiológica de un órgano, tejido o sistema.

14. El compuesto según la reivindicación 13, en donde el procedimiento comprende detectar químicamente el compuesto administrado.

15. El compuesto según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en donde el procedimiento comprende exponer el

compuesto administrado a radiación electromagnética que tiene longitudes de onda seleccionadas sobre el intervalo de 350 nanómetros a 900 nanómetros, y/o en donde la radiación electromagnética es no ionizante.

16. El compuesto según las reivindicaciones 13-15, en donde el procedimiento comprende detectar la luminiscencia del compuesto administrado y generar una imagen basada, al menos en parte en la luminiscencia del compuesto.

17. El compuesto según la reivindicación 16, en donde la luminiscencia se detecta visualmente, usando una cámara, dispositivo acoplado cargado o serie de diodos.

18. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto tiene unión al plasma de menos que 10%.

19. Una composición farmacéutica que comprende: el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18; y un excipiente farmacéuticamente aceptable, y/o

uno o más agentes terapéuticos o agentes diagnósticos adicionales.