Derivados de oxindol 5,6-disustituidos y el uso de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de vasopresina.

Compuestos de fórmula I.A**Fórmula**

en la que

R1 representa hidrógeno,

metoxilo o trifluorometoxilo;

R2 representa hidrógeno o metoxilo;

R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C4;

R4 representa etoxilo o etoxilo fluorado;

R5 representa hidrógeno;

R8 representa Br, Cl, F o CN;

R7 representa Cl o F;

X1 representa O, NH o CH2;

X2 y X3 representan N o CH, con la condición de que X2 y X3 no representen N al mismo tiempo; y

X4 representa N o CH;

así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de oxindol 5, 6-disustituidos y el uso de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de vasopresina La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxindol sustituidos, a agentes farmacéuticos que los contienen, y a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de vasopresina.

La vasopresina es una hormona endógena que ejerce varios efectos en los órganos y tejidos. Se sospecha que el sistema de vasopresina está involucrado en diversos estados patológicos tales como, por ejemplo, insuficiencia cardiaca e hipertensión. En la actualidad, se conocen tres receptores (V1a, V1b o V3 y V2) por medio de los cuales la vasopresina media sus numerosos efectos. Los antagonistas de estos receptores por lo tanto están siendo investigados como posibles nuevos planteamientos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades (M.

Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7 (5) , páginas 729 a 740) .

En el presente documento se describen nuevos oxindoles sustituidos que tienen un grupo fenilsulfonilo en la posición 1. Las 1-fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-onas se han descrito previamente como ligando de los receptores de vasopresina. Los documentos WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 y WO 01/98295 también describen derivados que tienen grupos arilsulfonilo en la posición 1 de la estructura de oxindol. Estos compuestos difieren de los compuestos de acuerdo con la invención esencialmente a través de los sustituyentes en la posición 3.

De este modo, en los documentos WO 93/15051 y WO 98/25901 describen 1-fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2

onas como ligandos de los receptores de vasopresina, en los que la estructura de oxindol está substituida en la posición 3 por dos restos alquilo que también pueden formar juntos un resto cicloalquilo (enlace espiro) . Como alternativa, el anillo espiro puede contener heteroátomos tales como oxígeno y nitrógeno (opcionalmente con sustituyentes) .

El documento WO 95/18105 describe 1-fenilsulfonil-1, 3-dihidro-2H-indol-2-onas como ligandos de los receptores de vasopresina, que tienen un átomo de nitrógeno en la posición 3. Además, los restos seleccionados de restos alquilo, cicloalquilo, fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos están unidos en la posición 3.

El documento WO 03/008407 describe 1-fenilsulfoniloxindoles en los que las piridilpiperazinas en la posición 3 están unidas por medio de un grupo urea, carbamato o 2-oxoetilo al oxindol. Sin embargo, los oxindoles 5, 6-disustituidos no se describen en concreto.

Además de la afinidad de unión hacia el receptor V1b de vasopresina, las propiedades adicionales pueden ser ventajosas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades dependientes de vasopresina, tales como, por ejemplo:

1.) una selectividad para el receptor V1b de vasopresina en comparación con el receptor V1a de vasopresina, por ejemplo, el cociente de la afinidad de unión para el receptor V1a (Ki (V1a) (determinado en la unidad “nanomolar (nM) ”) , y la afinidad de unión para el receptor V1b (Ki (V1b) ) (determinado en la unidad “nanomolar

(nM) ”) . Cuanto mayor es el cociente Ki (V1a) /Ki (V1b) mayor es la selectividad para el V1b;

2.) una selectividad para el receptor V1b de vasopresina en comparación con el receptor V2 de vasopresina, es decir, el cociente de la afinidad de unión para el receptor V2 (Ki (V2) (determinado en la unidad “nanomolar (nM) ”) , y la afinidad de unión para el receptor V1b (Ki (V1b) ) (determinado en la unidad “nanomolar (nM) ”) . Cuanto mayor es el cociente Ki (V2) /Ki (V1b) mayor es la selectividad para el V1b;

3.) una selectividad para el receptor V1b de vasopresina en comparación con el receptor OT de oxitocina, es decir, el cociente de la afinidad de unión para el receptor OT (Ki (OT) (determinado en la unidad “nanomolar (nM) ”) , y la afinidad de unión para el receptor V1b (Ki (V1b) ) (determinado en la unidad “nanomolar (nM) ”) . Cuanto 55 mayor es el cociente Ki (OT) /Ki (V1b) mayor es la selectividad para el V1b;

4.) la estabilidad metabólica, por ejemplo, determinada a partir de las vidas medias, medidas in vitro, en microsomas de hígado de diferentes especies (por ejemplo, ratas o seres humanos) ;

5.) nada de inhibición o una inhibición baja de las enzimas de citocromo P450 (CYP) : citocromo P450 (CYP) es el nombre para una superfamilia de hemoproteínas que tienen actividad enzimática (oxidasa) . Estas son particularmente importantes para la degradación (metabolismo) de sustancias extrañas tales como fármacos y xenobióticos en los organismos de mamíferos. Los representantes principales de los tipos y subtipos de CYP en el cuerpo humano son: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 y CYP 3A4. Con el uso simultáneo de inhibidores CYP 65 3A4 (por ejemplo, el jugo de pomelo, cimetidina, eritromicina) y fármacos que se degradan a través de este sistema enzimático y por lo tanto compiten por el mismo sitio de unión en la enzima, su degradación puede ralentizarse y por lo tanto los efectos y efectos secundarios del fármaco administrado pueden reforzarse de manera indeseable.

6.) una solubilidad adecuada en agua (en mg/ml) ;

7.) una farmacocinética adecuada (desarrollo temporal de la concentración del compuesto de la invención en el plasma o en tejidos, por ejemplo, el cerebro) . La farmacocinética puede describirse por los siguientes parámetros: vida promedio (en horas) , volumen de distribución (en l·kg-1) , aclaramiento del plasma (en l·h-1·kg-1) , AUC (área bajo la curva, área debajo de la curva de concentración-tiempo en ng·h·l-1) , biodisponibilidad oral (la relación normalizada de la dosis de AUC después de administración oral y AUC después de administración intravenosa) , la denominada razón de cerebro-plasma (la relación de AUC en el tejido cerebral y AUC en el plasma) ;

8.) nada de bloqueo o muy bajo bloqueo del canal de hERG: compuestos que bloquean el canal de hERG

pueden ocasionar una prolongación del intervalo QT y por lo tanto conducir a perturbaciones serias del ritmo cardiaco (por ejemplo, las denominadas “torsade de pointes”) . El potencial de los compuestos para bloquear el canal de hERG también puede determinarse por medio de un ensayo de desplazamiento con dofetilida radioetiquetada la cual se describe en la bibliografía (G.J. Diaz y col., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004) , páginas 187 a 199) . Cuanto menor es la CI50 en este “ensayo de dofetilida”

mayor es la probabilidad de un bloqueo potente de hERG. Además, el bloqueo del canal de hERG puede medirse mediante experimentos electrofisiológicos en células que han sido transfectadas con el canal de hERG, por medio de la denominada “sujeción del parche de célula completa” (G.J. Diaz y col., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004) , 187 a 199) .

Era objetivo de la presente invención proporcionar compuestos para el tratamiento o la profilaxis de distintas enfermedades dependientes de vasopresina. Los compuestos presentarán una alta actividad y selectividad, especialmente una alta afinidad y selectividad con respecto al receptor V1b de vasopresina. Además, la sustancia de acuerdo con la invención presentará una o varias de las ventajas mencionadas anteriormente en los puntos 1.) a 8.) .

en la que R1 representa hidrógeno, metoxilo o trifluorometoxilo;

R2 representa hidrógeno o metoxilo; R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C4; R4 representa etoxilo o etoxilo fluorado; R5 representa hidrógeno; R6 representa Br, Cl, F o CN;

R7 representa Cl o F; X1 representa O, NH o CH2; X2 yX3 representan N o CH, con la condición de que X2 y X3 no representen N al mismo tiempo; y X4 representa N o CH; así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

De manera correspondiente la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I.A (a continuación también “compuestos I.A”) así como a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos I.A.

Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I.A, que también se denominan sales fisiológicamente aceptables, pueden obtenerse por regla general mediante la reacción de la base libre de los compuestos de acuerdo con la invención I.A (es decir de los compuestos I.A de acuerdo con la fórmula estructuralI.A) con ácidos adecuados. Ácidos adecuados se exponen por ejemplo en “Fortschritte der Arzneimittelforschung”, 1966, Birkhäuser Verlag, vol.10, páginas 224-285.... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula I.A

en la que R1 representa hidrógeno, metoxilo o trifluorometoxilo;

R2 representa hidrógeno o metoxilo;

R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C4;

R4 representa etoxilo o etoxilo fluorado; 10 R5 representa hidrógeno;

R8 representa Br, Cl, F o CN;

R7 representa Cl o F;

X1 representa O, NH o CH2;

X2 y X3 representan N o CH, con la condición de que X2 y X3 no representen N al mismo tiempo; y 15 X4 representa N o CH;

así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 y R2 representan metoxilo. 20

3. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 representa hidrógeno, metilo o etilo.

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R3 representa metilo o etilo. 25

5. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 representa etoxilo y R5 representa H.

6. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R4 representa 2, 2-difluoroetoxilo o 30 2, 2, 2-trifluoroetoxilo y R5 representa H.

7. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en los que al menos uno de los restos R6 y R7 representa F.

8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 7, en los que R7 representa F y R6 representa F, Cl, Br o CN.

9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 8, en los que R7 representa F y R6 representa Cl o CN.

10. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en los que X1 representa O o NH. 40

11. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en los que X4 representa N.

12. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 y 7-11, en los que 45 R1 representa metoxilo;

R2 representa metoxilo; R3 representa metilo o etilo; R4 representa etoxilo; R5 representa H;

R6 representa Cl o CN; R7 representa F; X1 representa NH; X2 representa N; X3 representa CH; y X4 representa N.

13. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 y 7-11, en los que R1 representa metoxilo;

R2 representa metoxilo; R3 representa metilo o etilo; R4 representa etoxilo; R5 representa H; R8 representa Cl o CN; R7 representa F; X1 representa NH; X2 representa CH; X3 representa N; y X4 representa N.

14. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, 7-9 y 11 en los que R1 representa metoxilo; R2 representa metoxilo; R3 representa metilo o etilo; R4 representa etoxilo; R5 representa H; R6 representa Cl o CN; R7 representa F;

X1 representa CH2; X2 representa N; X3 representa CH; y X4 representa N.

15. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, 7-9 y 11, en los que R1 representa metoxilo; R2 representa metoxilo; R3 representa metilo o etilo;

R4 representa etoxilo; R5 representa H; R6 representa Cl o CN; R7 representa F; X1 representa CH2; X2 representa CH; X3 representa N; y X4 representa N.

16. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 y 7-11, en los que 55 R1 representa metoxilo o H; R2 representa metoxilo; R3 representa metilo o etilo; R4 representa etoxilo; R5 representa H; R6 representa Cl o CN; R7 representa F; X1 representa O; X2 representa N;

X3 representa CH; y X4 representa N.

17. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 y 7-11, en los que R1 representa metoxilo o H; R2 representa metoxilo;

R3 representa metilo o etilo; R4 representa etoxilo; R5 representa H; R6 representa Cl o CN; R7 representa F;

X1 representa O; X2 representa CH; X3 representa N; y X4 representa N.

18. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 y 7-10, en los que R1 representa metoxilo; R2 representa metoxilo; R3 representa metilo o etilo;

R4 representa etoxilo; R5 representa H; R6 representa Cl o CN; R7 representa F; X1 representa NH;

X2 representa N; X3 representa CH; y X4 representa CH.

19. Agente farmacéutico, que contiene al menos un compuesto de fórmula I.A de acuerdo con la definición en una de las reivindicaciones anteriores y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Uso de compuestos de fórmula I.A de acuerdo con la definición en una de las reivindicaciones 1 a 18 o de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la 35 profilaxis de enfermedades dependientes de vasopresina.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que se seleccionan entre diabetes, resistencia a insulina, enuresis nocturna, incontinencia, enfermedades, en las que aparecen trastornos de la coagulación sanguínea,

hipertonía, hipertonía pulmonar, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, espasmo coronario, angina inestable, ACTP (angioplastia coronaria transluminal percutánea) , isquemias del corazón, trastornos del sistema renal, edemas, vasoespasmo renal, necrosis de la corteza renal, hiponatremia, hipopotasemia, síndrome de Schwartz-Bartter, trastornos del tracto gastrointestinal, vasoespasmo gástrico, cirrosis hepática, úlcera gástrica e intestinal, emesis, emesis que aparece durante la quimioterapia, enfermedad del viajero,

trastornos afectivos, trastornos de ansiedad, trastornos de ansiedad dependientes de estrés, trastornos de capacidad de memoria, enfermedad de Alzheimer, psicosis, trastornos psicóticos, síndrome de Cushing, otras enfermedades dependientes de estrés, trastornos del sueño,

enfermedades depresivas, preferentemente trastornos del estado de ánimo de aparición en la infancia, síntomas vasomotores, funciones erróneas termorreguladoras, dependencias mediadas por drogas, fármacos y/o por otros factores, recaídas inducidas por estrés debido a la abstinencia de uno o varios factores que median en la dependencia; y/o inducidos por estrés en las dependencias mediadas por drogas, fármacos y/o por otros factores, esquizofrenia, y psicosis,

y/o para el retardo de la micción.