Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1.

Un compuesto representado por la fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde los símbolos tienen los siguientes significados;

el anillo A es:

[Fórmula química 6] X es un enlace simple, -CH2-, -NR3-, 10 -O-, -S-, -S(≥O)-, o -S(≥O2)-;

R1 es halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C3-C8), heterocicloalquilo (C3-C8), o alquilo (C1-C6) o alquenilo (C2-C6), cada uno de los cuales puede contener halógeno, -CONH2, arilo o cicloalquilo (C3- C8), como sustituyente;

R2 es -CN, -O-alquilo (C1-C6), -C(≥O)H, halógeno o alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con halógeno o -OH;

R3 es -H, donde R3 puede formar morfolino, 1-pirrolidinilo o 3,4-deshidropiperidin-1-ilo, junto con R1 y nitrógeno, donde, cuando -X- es un enlace simple, R1 y R2 pueden formar en combinación un anillo de 5 miembros y contener además alquilo (C1-C6) como sustituyente;

R4 es

donde uno cualquiera de los enlaces del anillo R4 está unido al anillo de oxadiazol,

R5 es -H; R0-alquilo (C1-C6)-, R0-alquil (C1-C6)-O-, R0-alquil (C1-C6)-C(≥O)-, R0-alquil (C1-C6)-S(≥O)2-, R0-O-alquilo (C1-C6)-, R0-C(≥O)-alquilo (C1-C6)-, R0-S(≥O)2-alquilo (C1-C6)-, alquenilo (C2-C6)-, -C(≥O)H, -ORX, -S(≥O)2RX, halógeno, ≥O, -NRXRY, -C(≥O)NRXRY;

donde R0 es -CN, -C(≥O)NRX RY, -NHRX, -SRX, -S(≥O)2RX y -ORX;

RX y RY pueden ser iguales o diferentes entre sí, y son -H, o alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con -OH, -NH2 que puede estar protegido con un grupo protector o heteroarilo, donde RX puede formar heterocicloalquilo (C3-C8), junto con RY o nitrógeno.

Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1

Campo técnico La presente invención se refiere a un nuevo compuesto hetero y un medicamento que contiene el mismo como principio activo, en particular un agente para tratar enfermedades inmunológicas.

Antecedentes de la técnica La esfingosina-1-fosfato es un metabolito de esfingolípido que es una sustancia fisiológicamente activa secretada a partir de una plaqueta activada (Documento no de patente 1) . El receptor de esfingosina-1-fosfato es un tipo de unión a proteínas G, y pertenece a una familia de Edg, que es el gen de diferenciación endotelial. Hasta ahora, se 15 han encontrado cinco receptores de S1P1 (Edg1) , S1P2 (Edg5) , S1P3 (Edg3) , S1P4 (Edg6) y S1P5 (Edg8) . Todos estos receptores se distribuyen ampliamente en las células y los tejidos de todo el cuerpo, pero S1P1, S1P3 y S1P4 se expresan predominantemente en los linfocitos y las células endoteliales, S1P2 se expresa predominantemente en las células del músculo liso vascular, y S1P5 se expresa predominantemente en el cerebro y el bazo, estando las secuencias de aminoácidos de los mismos bien conservadas en seres humanos y roedores (Documento no de 20 patente 1) . Muchos receptores se unen a las proteínas G mediante la estimulación de la esfingosina-1-fosfato. S1P1 se une a Gi/0, S1P2 y S1P3 se unen a Gi/0, Gq, G12/13 y Gs, S1P4 se une a Gi/0, G12/13 y Gs, S1P5 se acopla a Gi/0 y G12/13, y se induce el crecimiento celular causado mediante la activación de MAPK, el cambio de sistema citoesquelético y la infiltración de células causada por la activación de Rac (y/o Rho) , y la generación de citoquinas y el mediador causada por la activación de PLC y el flujo de entrada de calcio en la célula, y similares (Documento no 25 de patente 1) . Se sabe que mediante la acción estimulante de S1P1 de esfingosina-1-fosfato, se induce la migración de linfocitos, la inhibición de la apoptosis, la generación de citoquinas, el secuestro de los linfocitos en el timo y otros tejidos linfoides secundarios, y se promueve la angioplastia en la célula endotelial vascular (Documento no de patente 2) . Por otro lado, la expresión de S1P3 también se encuentra en los cardiomiocitos, y mediante la estimulación de la esfingosina-1-fosfato, se observa una disminución transitoria de la frecuencia cardiaca (pulso 30 infrecuente) o de la presión arterial (Documento no de patente 3) , mientras que no se observa pulso infrecuente mediante la estimulación de la esfingosina-1-fosfato en un ratón knock out con S1P3 eliminado genéticamente (Documento no de patente 4) . Se ha informado de que el éster de fosfato FTY720, que es un cuerpo activo de FTY720, actualmente en ensayo clínico, tiene actividad agonista no selectiva hacia S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5 (Documento no de patente 5) , y el pulso especialmente infrecuente inducido mediante el efecto de estimulación a 35 través de S1P3 se expresa con frecuencia como un efecto secundario no deseado del ensayo clínico (Documento no de patente 6) . Por consiguiente, se considera que para el secuestro de los linfocitos a través de un receptor de esfingosina-1-fosfato, es esencial la estimulación de S1P1 (Documento no de patente 7) , mientras que la estimulación de S1P3 no es esencial, ya que se considera más bien relacionada con la inducción del efecto secundario no deseado. Por lo tanto, para el desarrollo de un agente inmunosupresor con pocos efectos secundarios, se desea el desarrollo de un agonista que tenga un efecto débil en S1P3 y que afecte selectivamente a S1P1.

Por ejemplo, como compuesto que tiene actividad agonista hacia S1P1, se conoce un derivado de ácido carboxílico representado mediante la siguiente fórmula (Documento de patente 1) .

[Para más información sobre los símbolos de la fórmula, consúltese la publicación].

Como compuesto que tiene actividad agonista hacia S1P1, se conoce un derivado de indano representado mediante la siguiente fórmula (Documento de patente 2) .

[Fórmula química 2]

[Para más información sobre los símbolos de la fórmula, consúltese la publicación].

Como compuesto que tiene actividad agonista hacia S1P1, se conoce un derivado de oxadiazol representado como se presenta a continuación (siguiente figura, Documentos de patente 3, 4, 5 y 6) .

[Fórmulas químicas 3]

[Para más información sobre los símbolos de las fórmulas, consúltese la publicación].

Como compuesto que tiene actividad agonista hacia S1P1, se conoce un derivado representado de la siguiente manera (siguiente figura, Documento de patente 7) .

[Para más información sobre los símbolos de la fórmula, consúltese la publicación].

Sin embargo, el compuesto de la presente invención no se ha desvelado en ningún documento.

Documento no de patente 1: Annual Review Biochemistr y , 2004, 73, 321-354 Documento no de patente 2: Nature Review Immunology, 2005, 5, 560-570 Documento no de patente 3: Japanese Journal of Pharmacology, 2000, 82, 338-342

Documento no de patente 4: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309, 758-768 Documento no de patente 5: Science, 2002, 296, 346-349 Documento no de patente 6: Journal of American Society of Nephrology, 2002, 13, 1073-1083 Documento no de patente 7: Nature, 2004, 427, 355-360 Documento de patente 1: folleto de la publicación internacional WO 2005/058848 Documento de patente 2: folleto de la publicación internacional WO 2004/058149

Documento de patente 3: folleto de la publicación internacional WO 2003/105771 Documento de patente 4: folleto de la publicación internacional WO 2004/103279 Documento de patente 5: folleto de la publicación internacional WO 2005/032465 Documento de patente 6: folleto de la publicación internacional WO 2006/047195 Documento de patente 7: folleto de la publicación internacional WO 2006/001463.

Se dice que modulan la actividad de la quinasa de Janus y que son útiles en el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades inmunes, trastornos cutáneos, trastornos prolifereativos mieloides y cáncer.

Se dice que son activos en las proteínas quinasa.

El documento JP 11279176 desvela compuestos que se dice que tienen una alta afinidad selectiva hacia un receptor de benzoiazepina y que se dice que son útiles como agonista del receptor de benzodiazepina. Estos compuestos se representan por la fórmula I:

donde R1 es un (ciclo) alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alquinilo inferior, un trihalógenometilo, un arilo (sustituido) o un heteroarilo (sustituido) ; R2 es H, un alquilo inferior, trifluorometilo, un halógeno, un amino (mono-o dialquil-sustituido) , un benciloxi (sustituido) o similares, por ejemplo, 3- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) quinolin-2 (1H) ona.

El documento WO 01/12627 desvela compuestos de fórmula (II) : donde X, Y y Z se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en N, O, S, C y CO donde al menos uno de X, Y y Z es un heteroátomo; Ar1 yAr2 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en un resto heterocíclico o heterocíclico condensado y un resto aromático. Se dice que actúan como antagonistas de receptores metabotrópicos de glutamato, y se dice que son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos.

El documento WO 2006/001463 desvela compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos, una forma de N-óxido donde el anillo A y el anillo D representan cada uno un grupo cíclico que puede tener uno o varios sustituyentes; E y G representan cada uno un enlace o un espaciador que tiene de 1 a 8 átomos en su cadena principal; L representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente; X representa amino que puede tener uno o varios sustituyentes o un grupo heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno y que puede tener uno o varios sustituyentes; n 15 representa de 0 a 3, en el que cuando n es 2 o más, una pluralidad de anillos A pueden ser iguales o diferentes entre sí. Se dice que los compuestos son capaces de unirse a receptores S1P y se dice que son útiles para la prevención y/o el tratamiento del rechace de transplantes, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas, etc.

El documento WO 2004/113330 se refiere a compuestos inmunosupresores que se dice que son útiles en el

tratamiento y la prevención de enfermedades o trastornos mediados mediante la interacción de los linfocitos, particularmente enfermedades con la transducción de señales mediada mediante el receptor EDG.

Divulgación de la invención

Problema mediante resolver mediante parte de la invención Los inventores de la presente invención han llevado a cabo investigaciones con el fin de proporcionar un compuesto útil para la prevención y/o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los símbolos tienen los siguientes significados; el anillo A es:

[Fórmula química 6]

C8) , como sustituyente; R2 es -CN, -O-alquilo (C1-C6) , -C (=O) H, halógeno o alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con halógeno o

-OH; R3 es –H, donde R3 puede formar morfolino, 1-pirrolidinilo o 3, 4-deshidropiperidin-1-ilo, junto con R1 y nitrógeno, donde, cuando -X-es un enlace simple, R1 y R2 pueden formar en combinación un anillo de 5 miembros y contener además alquilo (C1-C6) como sustituyente; R4 es

donde uno cualquiera de los enlaces del anillo R4 está unido al anillo de oxadiazol, R5 es -H; R0-alquilo (C1-C6) -, R0-alquil (C1-C6) -O-, R0-alquil (C1-C6) -C (=O) -, R0-alquil (C1-C6) -S (=O) 2-, R0-O-alquilo (C1-C6) -, R0-C (=O) -alquilo (C1-C6) -, R0-S (=O) 2-alquilo (C1-C6) -, alquenilo (C2-C6) -, -C (=O) H, -ORX, -S (=O) 2RX,

halógeno, =O, -NRXRY, -C (=O) NRXRY; donde R0 es -CN, -C (=O) NRX RY, -NHRX, -SRX, -S (=O) 2RX y -ORX; RX y RY pueden ser iguales o diferentes entre sí, y son –H, o alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con -OH, -NH2 que puede estar protegido con un grupo protector o heteroarilo, donde RX puede formar heterocicloalquilo (C3-C8) , junto con RY o nitrógeno.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es -O-; R1 es alquilo (C1-C4) que puede estar sustituido con F; R2 es halógeno, -CN o alquilo (C1-C4) que puede estar

sustituido con halógeno; R5 es –H, alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con -C (=O) NRXRY; RX es -H; alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con -OH; RY es -H; alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con -OH.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (II) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es alquilo (C1-C6) que puede contener halógeno como sustituyente.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es -CN, halógeno, o alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con halógeno o -OH.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 es –H o alquilo (C1-C6) que puede estar sustituido con al menos un -C (=O) NRXRY.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es un enlace simple, -CH2-o -O-.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que está seleccionado de entre los siguientes:

clorhidrato de 6-{5-[3-bromo-4- (2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1H-bencimidazol; clorhidrato de 5-{5-[4-fenoxi-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1H-benzimidazol; 2- (4-{5-[3- (trifluorometil) -4- (2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il) acetamida; clorhidrato de 4-{5-[3- (trifluorometil) -4- (2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1H-pirrolo[2, 3b]piridina; clorhidrato de 6-{5-[3- (difluorometil) -4- (2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1H-bencimidazol; 2- (4-{5-[3-cloro-4- (2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il) acetamida; 2- (4-{5-[4-ciclopentil-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il) acetamida; 2-[4- (5-{3- (trifluorometil) -4-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-indol-1-il-acetamida; 2-[4- (5-{4-[2-fluoro-1- (fluorometil) etoxi]-3- (trifluorometil) fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-indol-1-il] acetamida; 2- (4-{5-[3-ciano-4- (2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il) acetamida; N- (2-hidroxietil) -2-[4- (5-{3- (trifluorometil) -4-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxilfenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-indol-1il]acetamida; 2-[4- (5-{5-cloro-6-[ (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi]piridina-3-il]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-indol-1-il]acetamida; 2-[4- (5-{5-cloro-6-[2-fluoro-1- (fluorometil) etoxi]piridin-3-il}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-indol-1-il]acetamida; 2-[4- (5-{3-cloro-4-[2-fluoro-1- (fluorometil) etoxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-indol-1-il]acetamida; 2-[4- (5-{3-metil-4-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-indol-1-il]acetamida; 2- (4-{5-[4-isopropil-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il) acetamida; 2-{4-[5- (3-cloro-4-isopropoxifenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-1H-indol-1-il}acetamida; N- (2-hidroxietil) -2-[4- (5-{3-metil-4-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-indol-1il]acetamida; N- (2-hidroxietil) -2- (4-{5-[4-isopropoxi-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1H-indol-1-il) acetamida; y 2-[4- (5-{3-cloro-4-[2-fluoro-1- (fluorometil) etoxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-indol-1-il]-N- (2-hidroxietil) acetamida.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es clorhidrato de 5- (5-{3- (trifluorometil) -4-[ (1S) -2, 2, 2trifluoro-1-metiletoxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-bencimidazol.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es clorhidrato de 5- (5-{3- (trifluorometil) -4-[ (1R) -2, 2, 2trifluoro-1-metiletoxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-bencimidazol.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como principio activo.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 que es agonista de S1P1.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en un método para el tratamiento y/o la prevención del rechazo en el transplante de órgano/médula ósea/tejido en seres humanos o animales, o la enfermedad del injerto frente al huésped, artritis reumática, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, síndrome nefrótico, encefalomeningitis, miastenia gravis, pancreatitis, hepatitis, nefritis, diabetes, asma, dermatitis

clorhidrato de 5- (5-{3- (trifluorometil) -4-[ (1S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletoxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H

benzimidazol;

clorhidrato de 5- (5-{3- (trifluorometil) -4-