Derivados de naftaleno para el tratamiento de la dermatitis y la psoriasis.

Un compuesto de piridina, que es un compuesto representado por la fórmula [I]:

**Fórmula**

en donde R1 y R2 representan cada uno un grupo metoxi, y el anillo A representa un grupo representado por la fórmula:**Fórmula**

o un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

Derivados de naftaleno para el tratamiento de la dermatitis y la psoriasis Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de piridina para su uso en el tratamiento tópico de dermatitis, tal como, por ejemplo, dermatitis atópica.

Antecedentes de la técnica

La dermatitis es una enfermedad inflamatoria de la piel contra diversos tipos de invasión endógena y exógena, y la enfermedad incluye, por ejemplo, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, eczema numulary eczema de autosensibilización. Estas dermatitis están acompañadas de picazón en muchos casos. Asimismo, de éstas, la dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria crónica refractaria que repite remisión y exacerbación, y se ha sugerido la participación de una reacción de fase tardía que acompaña a la invasión de los eosinófilos o linfocitos y la producción de diversos tipos de citoquinas en un sitio de inflamación para la patogenia y la cronicidad de la enfermedad (Publicaciones No de Patente 1 y 2).

Para el tratamiento de la dermatitis atópica, se ha empleado un tratamiento con un medicamento dependiendo de los síntomas combinado con la eliminación de los factores que causan enfermedades o exacerbación y cuidado de la piel, y se ha empleado un agente esteroide tópico contra la inflamación. Además, el tacrolimus que es una clase de agente inmunosupresor se ha utilizado recientemente para el tratamiento de la dermatitis atópica. Sin embargo, estos medicamentos existentes no son necesariamente satisfactorios desde los puntos de la seguridad y los efectos secundarios. Por lo tanto, se ha deseado desarrollar un agente terapéutico para la dermatitis que no solo tenga eficacia sino también alta seguridad.

Se ha sabido que el Compuesto [I] que es un ingrediente activo de la presente invención tiene actividad inhibidora selectiva de la fosfodiesterasa IV (PDE IV), y es útil como agente para la profilaxis y el tratamiento del asma y similares. (Literaturas de Patente 1 y 2). Sin embargo, no se ha informado de que dicho compuesto [I] sea útil como agente para el tratamiento de dermatitis tal como, por ejemplo, dermatitis atópica.

Literatura de Patente 1: EP 748.85 B (p. 2)

Literatura de Patente 2: EP 848. B (p. 2)

Literatura No de Patente 1: Iwamoto et al., J. Leukoc. Biol., Vol. 52, págs. 572-578 (1992)

Literatura No de Patente 2: Frigas et al., J. Allergy Clin. Immunol., Vol. 77, págs. 527-537 (1986)

FB de Brito et al. (1997) describen el potencial de los inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 4 en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, y hace referencia a estudios que apoyan el uso terapéutico de rolipram, Ro 2-1724 y CP-8633 para el tratamiento tópico de la dermatitis atópica y/o la psoriasis.

Ukita et al. (1999) describe derivados de piridilnaftaleno como inhibidores selectivos de 4-fosfodiesterasa con potencial terapéutico en el tratamiento del asma.

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención

La presente invención es para proporcionar un nuevo agente tópico útil para el tratamiento de la dermatitis, tal como, por ejemplo, la dermatitis atópica.

Medios para resolver los problemas

La presente invención se refiere a un compuesto de piridina, que es un compuesto representado por la fórmula [I]:

[I]

en donde R1 y R2 representan cada uno un grupo metoxi, y el anillo A representa un grupo representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento tópico de la dermatitis.

Efectos de la invención

El agente tópico de tratamiento de la dermatitis que comprende el compuesto de piridina de la presente invención mostró un excelente efecto inhibidor de inflamación de la oreja en un modelo de dermatitis (ratón), de modo que es útil para el tratamiento de dermatitis tales como, por ejemplo, la dermatitis atópica. Asimismo, tiene un pequeño efecto secundario sobre una piel (fotosensibilidad, citotoxicidad y similares), de modo que tiene la característica de que la seguridad es alta como agente tópico de tratamiento de la dermatitis.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

En el Compuesto [I], cada uno de R1 y R2 representa un grupo metoxi.

Entre los compuestos [I],

El anillo A es un grupo representado por la fórmula:

Entre los compuestos de piridina anteriormente mencionados de acuerdo con la presente invención, como compuestos particularmente preferidos se pueden mencionar un compuesto seleccionado entre

1-[2-(1,2-d¡hidro-3-morfolino-2-oxoquinolin-1-il)piridin-4-il]-2,3-b¡s(h¡droximetil)-6,7-d¡metox¡ naftaleno;

1-[2-[1,2-d¡hidro-5-(2-piperidinoetoxi)-1-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxi- naftaleno;

1-[2-[1,2-dihidro-5-(2-morfolinoetoxi)-1-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxi- naftaleno;

1-[2-[1,2-dihidro-3-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;

1-[2-(4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno; 1-[2-[(4S)-4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno; 1-[2-[(4R)-4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]-piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxi-naftaleno; 1-[2-[1,2-dihidro-4-[3-(ciclohexilamino)propilamino]-2-oxoquinolin-1-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7- dimetoxinaftaleno;

1-[2-[4-(dimetilaminofenil)ftalazin-1(2H)-on-2-il]-piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximet¡l)-6,7-dimetox¡-naftaleno; y 1-[2-[6,7-dimetoxi-4-(3-piridil)ftalazin-1(2H)-on-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-d¡metox¡-naftaleno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el compuesto de piridina de la presente invención, cuando éste tiene un carbono asimétrico en el esqueleto de dihidroisoquinolina o el grupo cíclico A, hay un número plural de estereoisómeros (isómeros diastereoisoméricos, isómero óptico) basados en el carbono o los carbonos asimétricos, y ambos de cualquiera de los estereoisómeros y una mezcla de los mismos están contenidos en el ingrediente o ingredientes activos de la presente invención.

Además, en el compuesto de piridina de la presente invención, están contenidos los productos solvatados, tales como, por ejemplo, un hidrato.

En cuanto a la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de piridina antes mencionado, se pueden mencionar, por ejemplo, una sal inorgánica tal como hidrocloruro, sulfato e hidrobromuro, una sal de ácido orgánico tal como acetato, fumarato, oxalato, metanosulfonato, maleato y p-toluenosulfonato.

El agente tópico de tratamiento de la dermatitis que comprende el compuesto de piridina de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para el tratamiento de, por ejemplo, la dermatitis atópica (o eccema atópico), la dermatitis de contacto, la dermatitis seborreica o la psoriasis.

Asimismo, el compuesto de piridina de la presente invención es un compuesto que no muestra toxicidad sustancialmente tal como, por ejemplo, irritación local o fotosensibilidad de la piel, al menos en el intervalo de una dosis eficaz para el tratamiento de la dermatitis tópica. Un agente tópico de tratamiento de la dermatitis que comprende tal compuesto de la presente invención es útil desde el punto de vista de la seguridad.

El compuesto de piridina anteriormente mencionado de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede obtener mediante un método conocido (por ejemplo, un método descrito en la

Patente Europea Núm. 748.85 o en la Patente Europea Núm. 848.: véase el siguiente esquema de reacción).

En el esquema de reacción mencionado anteriormente, Ra representa un grupo protector para el grupo carboxilo, =Xi- Representa un grupo representado por la fórmula:

COORb

(Rb representa un grupo protector para el grupo carboxilo)

Y representa un átomo de halógeno, y los otros símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.

En cuanto al grupo protector para el grupo carboxilo, se puede citar, por ejemplo, un grupo alquilo inferior.

Entre los compuestos [I] que son un ingrediente activo de la presente invención, un compuesto en el que el Anillo A es un grupo representado por la siguiente fórmula:

se puede preparar, por ejemplo, condensando un compuesto de tetrahidroquinolina ópticamente activo representado por la siguiente fórmula:

1. Un compuesto de piridina, que es un compuesto representado por la fórmula [I]:

en donde R1 y R2 representan cada uno un grupo metoxi, y el anillo A representa un grupo representado por la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento tópico de la dermatitis.

2. El compuesto de piridina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en:

1-[2-(1,2-dihidro-3-morfolino-2-oxoquinolin-1-il)piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno; 1-[2-[1,2-dihidro-5-(2-piperidinoetoxi)-1-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7- dimetoxinaftaleno;

1-[2-[1,2-dihidro-5-(2-morfolinoetoxi)-1-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7- dimetoxinaftaleno;

1-[2-[1,2-dihidro-3-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;

1 -[2-(4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno; 1-[2-[(4S)-4-hidrox¡-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-1-¡l]p¡r¡din-4-¡l]-2,3-b¡s(h¡drox¡met¡l)-6,7-dimetoxinaftaleno; 1-[2-[(4R)-4-hidrox¡-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-1-¡l]p¡rid¡n-4-¡l]-2,3-b¡s(h¡drox¡met¡l)-6,7-dimetoxinaftaleno; 1-[2-[1,2-dihidro-4-[3-(ciclohexilamino)propilamino]-2-oxoquinolin-1-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7- dimetoxinaftaleno;

1-[2-[4-(dimetilaminofenil)ftalazin-1(2H)-on-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno; y 1-[2-[6,7-d¡metox¡-4-(3-p¡r¡d¡l)ftalaz¡n-1(2H)-on-2-¡l]p¡rid¡n-4-¡l]-2,3-b¡s(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de piridina de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento tópico de la dermatitis atópica (o eccema atópico), la dermatitis de contacto, la dermatitis seborreica o la psoriasis.

4. El compuesto de piridina para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto de piridina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es:

1-[2-[1,2-dihidro-5-(2-morfolinoetoxi)-1-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7- dimetoxinaftaleno;

1-[2-[1,2-dihidro-3-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno; 1-[2-(4-hidrox¡-1,2,3,4-tetrah¡droquinol¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-4-il]-2,3-bis(hidrox¡met¡l)-6,7-dimetoxinaftaleno; 1-[2-[(4S)-4-hidrox¡-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-1-¡l]piridin-4-il]-2,3-bis(h¡droximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno; o 1-[2-[4-(d¡met¡lam¡nofen¡l)ftalaz¡n-1(2H)-on-2-¡l]p¡r¡din-4-il]-2,3-bis(h¡drox¡metil)-6,7-dimetoxinaftaleno;

una sal farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento tópico de la psoriasis.

5. El compuesto de piridina para su uso según la reivindicación 4, que es:

1-[2-(4-hidrox¡-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-1-¡l]piridin-4-il]-2,3-b¡s(hidrox¡met¡l)-6,7-dimetoxinaftaleno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de piridina para su uso según la reivindicación 4, que es:

1-[2-[(4S)-4-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

7. El compuesto de piridina para su uso según la reivindicación 4, que es:

1 -[2-[4-(dimetilaminofenil)ftalazin-1 (2H)-on-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

8. El compuesto de piridina para su uso según la reivindicación 4, que es:

1-[2-[1,2-dihidro-3-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

9. El compuesto de piridina para su uso según la reivindicación 4, que es:

1-[2-[1,2-dihidro-5-(2-morfolinoetoxi)-1-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7- dimetoxinaftaleno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.