Derivados de N-óxido y/o di-N-óxido de estabilizadores/moduladores de receptores de dopamina que muestran perfiles de efectos secundarios cardiovasculares mejorados.

Un compuesto de Fórmula (2)**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que

R1 representa SO2CH3;

R2 representa CH3, F o Cl;

R3 representa n-propilo o etilo;

X representa C;

Y representa O; y

Z representa H;

o 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina-1-óxido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de N-óxido y/o di-N-óxido de estabilizadores/moduladores de receptores de dopamina que muestran perfiles de efectos secundarios cardiovasculares mejorados Campo de la invención La presente invención se refiere a N-óxidos de ciertos estabilizadores/moduladores de receptores de dopamina, que tienen potencial terapéutico mejorado.

Técnica anterior acerca de N-óxidos/di-N-óxidos Los N-óxidos de ciertos derivados de morfinano son conocidos en la técnica anterior, por ejemplo, la patente de EE.UU. No. 2.813.097 de Tiffany, describe un N-óxido de 3-hidroxi-N-metil-morfinano y su utilidad como analgésico. La patente de EE.UU. No. 2.813.098 de Tiffany describe un N-óxido de 3-metoxi-N-metilmorfinano y su utilidad como agente antitusivo. Aunque se afirma que estos N-óxidos tienen un índice terapéutico más alto que las correspondientes aminas terciarias, no hay ninguna sugerencia de que el N-óxido de 3-hidroxi-N-metil-morfinano pueda haber mejorado la biodisponibilidad oral con relación al compuesto original.

La patente de EE.UU. No. 3.299.072 de Bartels-Keith describe derivados de tebaína. Estos compuestos tienen actividad antagonista narcótica y/o analgésica. La referencia reivindica las aminas terciarias, N-óxidos, y varias sales de la fórmula citada sin distinguir los N-óxidos de ningún modo. No hay mención de la ruta de administración.

Se han citado otros derivados de N-óxido de analgésicos no-morfinanos, patente suiza No. 481.124 de W. Graf.

K. Orzechowska, Arch. Immunol. Ther. Exp. 15 (2) , 290 (1967) , y B. Bobranski y J. Pomorski, Arch. Immunol. Ther. Exp. 14 (1) , 121 (1966) publican la preparación de los N-óxidos de ciertos compuestos de 1-alquil-4-fenil-4-aciloxipiperidina. El N-óxido de HCl de 1-metil-4-fenil-4-propionoxipiperidina exhibía actividad analgésica igual a la de HCl-Dolantina, pero de duración más larga. La toxicidad también era menor.

Los N-óxidos de morfina y derivados simples de morfina, como la codeína, hidromorfona (dihidromorfinona) , y la hidrocodona (dihidrocodeinona) , se conocen bien, habiendo sido publicados por, entre otros: M. Polonovski et al., Bull. Acad. Med. 103, 174 (1930) ; N. H. Chang et al., J. Org. Chem. 15, 634 (1950) ; B. Kelentei et al., Arzneimittel-Forsch. 7, 594 (1957) ; K. Takagi et al., Yakugaku Zasshi 83, 381 (1963) (Chem. Abs. 59: 9224b) ; L. Lafon, patente de EE.UU. Nº 3.131.185; M.R. Fennessy, Brit. J. Pharmacol. 34, 337 (1968) ; M.R. Fennessy, Eur. J. Pharmacol. 8, 261 (1969) ; y M.R. Fennessy, J. Pharm. Pharmacol. 21 , 668 (1969) . Se publica de varias maneras que el N-óxido de morfina es menos activo o inactivo como analgésico, pero es un antitusivo efectivo, así como que tiene algo menor toxicidad que la morfina. No hay ninguna indicación, sin embargo, de que estos N-óxidos se administrasen nunca oralmente, ni ninguna sugerencia de que pueden exhibir una biodisponibilidad oral mejorada.

La patente británica Nº 1.217.296, de Woods, describe el uso de una combinación de N-óxido de morfina y amifenazol como composición analgésica. Se dice que la combinación mejora la actividad analgésica del N-óxido de morfina, reduciendo los efectos secundarios de ambos compuestos.

El metabolismo oxidativo a un N-óxido que se excreta se encuentra entre los muchos caminos metabólicos que se han identificado en los mamíferos a los que se ha administrado diversas aminas terciarias. J. D. Phillipson et al., Eur.

J. Drug Metab. Farmacocinética 3, 119 (1978) , publican que la morfina y la codeína se convierten en parte en los correspondientes N-óxidos por una preparación microsomal de hígado de conejillo de indias, y también que estos dos fármacos se metabolizan parcialmente a los N-óxidos cuando se administran a ratas. T. Ishida et al., Drug Metab. Dispos. 7, 162 (1979) , y T. Ishida et al., J. Pharmacobio-Dyn. 5, 521 (1982) , publican que el N-óxido de oxicodona es uno de varios metabolitos identificables encontrados en la orina de conejos a los que se ha administrado oxicodona por vía subcutánea. Aunque se encontraron otros metabolitos en forma tanto libre como conjugada, el N-óxido de oxicodona se encontró sólo en la forma libre, no conjugada. Se cree que la actividad analgésica de la oxicodona se debe al fármaco sin cambios en lugar de a los metabolitos. S. Y. Yeh et al, J. Pharm. Sci. 68, 133 (1979) , también publican el aislamiento del N-óxido de morfina de la orina de cobayas a los que se administra sulfato de morfina.

Ciertos N-óxidos de amina terciaria se metabolizan parcialmente por reducción a la amina terciaria tras la administración a los animales de ensayo. R.L.H. Heimans et al., J. Pharm. Pharmacol. 23, 831 (1971) publican que el N-óxido de morfina se reduce parcialmente a morfina después de la administración a ratas. T. Chyczewski, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 25, 373 (1973) , publican que el N-óxido de propionato de 1-metil-4-fenil-4-piperidinol se reduce parcialmente a la amina terciaria después de la administración a conejos, ratones, y ratas. P. Jenner et al., Xenobiotica 3 (6) , 341 (1973) , publican que el 1'-N-óxido de nicotina se reduce parcialmente a nicotina en el hombre después de la administración oral, pero no después de la administración intravenosa. La administración oral de 1'-Nóxido de nicotina evita substancialmente el fenómeno de primer paso visto con la nicotina oral. Se cree que la reducción a nicotina que se produce en el tracto gastrointestinal inferior es por la flora GI.

Está bien establecido que la N-oxidación del (de los) grupo (s) amina terciaria alifática en la cadena lateral N-10 de

agentes antipsicóticos de fenotiazina es una ruta principal del metabolismo de estos fármacos en seres humanos (Yeung, PK, et al., J. Pharm. Sci., 1987, 76 (10) : p 803-8; Marder, S.R., et al., Psychopharmacol Bull, 1989 25 (3) : p 479-82; Aravagiri, M., et al., Ther Drug Monit, 1990 12 (3) : p 268-76; Marder, S.R., et al., Psychopharmacol Bull, 1990 26 (2) : p 256-9; Marder, S.R., et al., Br J Psychiatr y , 1991, 158: p 658-65; Hubbard, J.W, et al., Br J Psychiatr y Suppl, 1993 (22) : p 19-24; Javorski, T.J. y M.S. Sardessai, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1993, 82 (3) : p 330333; Midha, K.K., et al., Ther Drug Monit, 1993, 15 (3) : p. 179-89; Yeung, P.K., et al., Eur J Clin Pharmacol, 1993, 45 (6) : p 563-9; Aravagiri, M., et al., Ther Drug Monit, 1994 16 (1) : p 21-9) . El documento WO 01/46146 describe 4 (fenil-N-aleil) piperidina como moduladores de la neurotransmisión de dopamina.

Se han visto niveles altos en plasma de metabolitos de N-óxido en seres humanos para la clorpromazina, flufenazina, y trifluoroperazina. Sin embargo, la verdadera contribución de estos metabolitos a la respuesta clínica se ha investigado sólo en el caso de flufenazina. El N4-óxido de flufenazina estaba más fuertemente asociado a los efectos secundarios que el fármaco original. El N-óxido de clorpromazina estaba, por el contrario, desprovisto de efectos antidopaminérgicos. Sin embargo, el N-óxido de clorpromazina se convierte en clorpromazina en los seres humanos, y su perfil metabólico es muy similar al del fármaco original. Se sabe que tanto el N-óxido de clozapina (Chang, W., et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatr y , 1998 22 (5) : p 723-739) como el N-óxido de olanzapina (solicitud de patente US6.352.984. B1) son metabolitos de la clozapina y la olanzapina, respectivamente. También se sabe que sus correspondientes N-óxidos son profármacos, que generan clozapina y olanzapina, respectivamente.

La administración oral de muchos fármacos provocará usualmente una respuesta substancialmente menor en comparación con una dosis igual administrada parenteralmente. Esta reducción en la potencia lo más comúnmente es el resultado de un extenso metabolismo del fármaco durante su tránsito desde el tracto gastrointestinal hasta la circulación general. Por ejemplo, la mucosa intestinal y el hígado, a través de los que pasa un fármaco administrado oralmente antes de que entre en la circulación sistémica, son muy activas enzimáticamente y por lo tanto pueden metabolizar el fármaco de muchas maneras.

Cuando un fármaco administrado oralmente se metaboliza rápidamente a una forma inactiva o significativamente menos activa por el sistema gastrointestinal o el hígado antes de entrar en la circulación general, su biodisponibilidad es baja. En ciertos casos, este problema se puede evitar mediante la administración del fármaco por otra ruta. Los ejemplos de tales rutas alternativas incluyen nasal (propranolol) , sublingual (nitroglicerina) e inhalación (cromolina de sodio) . Los fármacos administrados por estas rutas evitan el metabolismo hepático y de la pared intestinal en su camino a la circulación sistémica.

En algunos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (2)

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 representa SO2CH3; R2 representa CH3, F o Cl; R3 representa n-propilo o etilo; X representa C; Y representa O; y Z representa H;

o 4- (3-metanosulfonil-fenil) -1-propil-piperidina-1-óxido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que es 4- (3-metanosulfonil-fenil) -1-propil-piperidina-1-óxido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en un trastorno del movimiento, tics, temblor, síndrome de Tourette, tartamudeo y otros trastornos del habla.

5. El compuesto para su uso según la reivindicación 4, en el que dicho trastorno de movimiento se selecciona de parkinsonismo iatrogénico y no iatrogénico, disquinesias y distonías.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en psicosis y alucinosis iatrogénica y no iatrogénica.

7. El compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que dicha psicosis y alucinosis iatrogénica y no iatrogénica se selecciona de esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes.

8. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, depresión y enfermedad obsesivo-compulsiva.

9. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en un trastorno de déficit de atención, un trastorno de autismo, bradiquinesia, bradifrenia y disfunciones cognitivas.

10. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 para su uso en el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en un trastorno del sueño, un trastorno sexual, un trastorno de la alimentación, obesidad, cefalea y dolor.

11. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 para su uso en la mejora de una función motora o una función cognitiva en trastornos neurodegenerativos y del desarrollo, o para su uso en la mejora de una función motora o una función cognitiva después de lesión cerebral inducida por causas traumáticas, tóxicas, inflamatorias, infecciosas, neoplásticas, vasculares, hipóxicas o metabólicas.

12. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como medicamento.

13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica.