Derivados de la tubulisina como fármacos anticancerosos.

Compuestos de tubulisina de fórmula (A):**Fórmula**

en la que:

B se selecciona de CH2, CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2,

D es un ligador aromático seleccionado entre fenilo o heteroarilo que presenta 5 o 6 átomos en el anillo, X1 es alquilo o alquenilo,

X2 se selecciona de los grupos siguientes:

X2a, sustituido o no sustituido, se selecciona de: arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, o heteroarilalquilo,

X2b: alquileno-O-alquilo, en el que alquileno es C2-C10,

X3 se selecciona de H, o junto con X4 forma el grupo ≥O,

X4 se selecciona de H, halógeno, OH, SH, alquilo, alquenilo, (OR5)n-OR6, OC(O)R7, NR6R7, o junto con X4 forma el grupo ≥O,

R5 es un alquileno,

n es cero o un número entero de 1 a 10,

R6 y R7, iguales o diferentes entre sí, presentan los significados siguientes:

z1: H, alquilo,

z2 sustituido o no sustituido: arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, 35 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,

X5 es z2, o presenta el significado de z3≥alquilo, alquenilo,

X6 se selecciona de NR8R9, OR8, NH-NR8R9, SR8, R10, en el que R8 y R9, iguales o diferentes entre sí, presentan los mismos significados que R6, R10 presenta los mismos significados que R6 pero excluyendo H,

X7 es z3 o H,

X8 se selecciona de z3, H, halógeno, OH, SH, OCH3,

y sus hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de la tubulisina como fármacos anticancerosos.

La presente invención se refiere a compuestos de tubulisina sintéticos que presentan una citotoxicidad elevada, con propiedades antimitóticas y/o antiangiogénicas, a los solvatos y sales farmacéuticamente aceptables correspondientes, y a los compuestos para la utilización para el tratamiento de enfermedades tumorales y/o enfermedades asociadas con angiogénesis, y a un procedimiento para su preparación con rendimientos elevados.

Como es conocido, las tubulisinas son compuestos naturales obtenibles mediante fermentación de medios de cultivo de cepas de mixobacterias. Los ejemplos de mixobacterias son Cystobacter, Archangium Gephyra, Angiococcus disciformis, clasificada actualmente como Pyxicoccus fallax. Las tubulisinas se han aislado por primera vez por Höfle y Reichenbach, como se describe en el documento WO 98/13.375.

Su fórmula general es la siguiente:

en la que:

Mep = ácido N-metilpipecolínico Ile = isoleucina,

Tuv = tubuvalina,

Tut/Tup = tubutirosina/tubufenilalanina.

Los compuestos naturales comprendidos en la fórmula (I) son, en particular, los siguientes:

Tubulisina A: R1= OH R2= CH2OC (O) -isobutilo R3= C (O) CH3, Tubulisina B: R1= OH R2= CH2OC (O) -n-propilo R3= C (O) CH3, Tubulisina C: R1= OH R2= CH2OC (O) -etilo R3= C (O) CH3, Tubulisina D: R1= H R2= CH2OC (O) -isobutilo R3= C (O) CH3, Tubulisina E: R1= H R2= CH2OC (O) -n-propilo R3= C (O) CH3, Tubulisina F: R1= H R2= CH2OC (O) -etilo R3= C (O) CH3, Tubulisina U: R1= H R2= H R3= C (O) CH3, Tubulisina V: R1= H R2= H R3= H.

Las tubulisinas naturales han despertado un extraordinario interés por la citotoxicidad elevada mostrada frente a un amplio espectro de estirpes celulares. Las tubulisinas se unen a tubulina, induciendo la polimerización de tubulina. En particular, estos compuestos se han encontrado eficaces inhibiendo diversas estirpes celulares que muestran valores de GI50 (inhibición del crecimiento del 50%) a nivel nanomolar, incluso menor que esto. Como se describe por H.M. Peltier et al. en J. Am. Chem. Soc., 128, 2006, 16018-16019, las tubulisinas resultaron más eficaces inhibiendo el crecimiento celular, incluso de 20 a 1.000 veces mayor que productos antitumorales conocidos, como las hepotilonas, vinblastina y taxol. Entre las diversas tubulisinas, la tubulisina D resultó ser la más activa. Sin embargo, también la tubulisina A ha mostrado propiedades antimitóticas interesantes y efectos antiangiogénicos

prometedores. Véanse, por ejemplo, los siguientes documentos: F. Sasse et al., The Journal of Antibiotics, 53, 2000, 879-885; A. Dömling et al., Angew. Chem. Int. Ed., 45, 2006, 7235-7239; G. Kaur et al., Biochem J., 396, 2006, 235242; M.W. Khalil et al., ChemBioChem, 7, 2006, 678-683; H. Steinmetz et al., Angew. Chem. Int. Ed., 43, 2004, 4888-4892; B. Raghavan et al., J. Med. Chem., 51, 2008, 1530-1533.

El procedimiento que conduce al aislamiento de tubulisinas naturales se basa en la fermentación, y tiene rendimientos bajos. Generalmente, las concentraciones de tubulisina en la disolución final obtenida del procedimiento son menores que 10 mg/litro, incluso después de varias etapas de purificación cromatográfica. Véanse, por ejemplo, las publicaciones citadas por A. Dömling y B. Raghavan.

Hasta ahora, las aplicaciones clínicas de tubulisinas naturales se han limitado por lo tanto debido a la muy mala disponibilidad de estos compuestos. Los límites del procedimiento de fermentación para obtener tubulisinas han dirigido a varios grupos de investigación a estudiar procedimientos para la síntesis total de tubulisinas, con referencia particular a tubulisinas A, B, C, D, U y V y sus análogos. Las diversas estrategias de síntesis química adoptadas para la síntesis total de tubulisinas y sus análogos se han publicado recientemente en varias publicaciones. Véanse, por ejemplo, H.M. Peltier (ya mencionado) , A.W. Patterson et al., Chem. Eur. J., 13, 2007, 9534-9541; M. Sani et al., Angew. Chem. Int. Ed., 46, 2007, 3526-3529; A.W. Patterson et al., J. Org. Chem., 73, 2008, 4362-4369; P. Wipf et al., Org. Lett., 9, 2007, 1605-1607; G.K. Friestad et al., Org. Lett., 6, 2004, 3249-3252;

P. Wipf et al., Org. Lett., 6, 2004, 4057-4060; B. Raghavan et al., J. Med. Chem., 52, 2009, 238-240.

Los análogos de tubulisina y los procedimientos de síntesis para su obtención se describen en los documentos US 2005/0239.713, US 2006/0128.754, WO 2009/012.958.

El documento US 2005/0239.713 describe análogos de tubulisina sintéticos que tienen la siguiente fórmula general 25 (II) :

en la que: 30 A es un sustituyente heteroarílico que tiene 5 o 6 átomos,

X es O, S o NR13 o CR14R15 ,

YesO, S, oNR16 ,

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 tienen el significado de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, heteroalquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; o dos de los sustituyentes antes mencionados de R1 a R16 son componentes de un anillo cicloalquílico o heterocicloalquílico.

En la presente solicitud de patente, los derivados de fórmula (IA) (fórmula (I) de la solicitud de patente US 2005/0239.713) se excluyen de los compuestos de fórmula (II) :

en la que R’ tiene el significado de H, alquilo, alquenilo, arilo, o heteroarilo, y R” tiene el significado de H, OH, alquilo, arilo, o heteroarilo.

El documento US 2006/0128, 754 describe la síntesis de derivados de tubulisina que tienen la fórmula general (III) (fórmula I de la solicitud de patente US 2006/0128.754) :

en la que: 10 S y U tienen el significado de H, halógeno, NO2, o NHR23 , T tiene el significado de H o OR24 , 15 R tiene el significado de H, alquilo, arilo, OR21, NR21R22, o NH- (CH2) 2-4, X tiene el significado de H, alquilo, alquenilo, o CH2OR29 , V tiene el significado de H, OR27, halógeno o, junto con W, de oxígeno,

W tiene el significado de H, alquilo o, junto con V, de oxígeno, Y tiene el significado de oxígeno, cuando Z es CH3, o de un doblete electrónico libre cuando Z es CH3 o COR31 ,

Z es CH3 o COR31 , 25 R31 tiene el significado de alquilo, CF3, o arilo, R21 y R22 tienen el significado de H, alquilo, o arilo, 30 R23 tiene el significado de H, HCO, o C1-4 alquil-CO, R24 tiene el significado de H, alquilo, arilo, COR25, P (O) (OR26) 2, o SO3R26 , R25

tiene el significado de alquilo, alquenilo, arilo, o heteroarilo, R26 tiene el significado de H, alquilo, o ion 35 metálico,

R27 tiene el significado de H, alquilo, o COR28

R28 tiene el significado de alquilo, alquenilo o arilo, 40 R29 tiene el significado de H, alquilo, alquenilo, arilo o COR30 ,

R30 tiene los mismos significados que R25 .

La solicitud de patente WO 2009/012.958 describe la síntesis de análogos de tubulisina que tienen la fórmula general (IV) :

en la que:

R32 tiene el significado de H, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, 5 R33 tiene los mismos significados que R32 y también tiene el significado de un grupo acilo (C (O) R34) ,

R34, R35, R36, R37 tienen los significados mencionados en la solicitud de patente.

El documento US 2005/0249.740 describe compuestos conjugados que contienen tubulisina para el tratamiento de tumores, que tienen la siguiente fórmula:

U’-V’-W’

en la que U’ es una tubulisina o un análogo de tubulisina de la fórmula (II) descrita anteriormente, V’ es un ligador (por ejemplo un enlace directo o un alquileno) , W’ es un polímero (por ejemplo polietilenglicol) o una biomolécula (por ejemplo un anticuerpo) . Estos compuestos conjugados muestran una elevada selectividad frente a células cancerosas. Además, son capaces de reducir, en seres humanos y en animales los efectos secundarios asociados con la administración de tubulisinas como tales.

El documento WO 2009/055562 describe procedimientos para preparar tubulisinas, análogos y derivados de las mismas, que tienen la siguiente fórmula general:

en la que los sustituyentes Y, Z, V, W, R1 tienen los significados dados a conocer allí. En particular, el sustituyente X del átomo de nitrógeno tiene los siguientes significados: H, alquilo de C1-4, alquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o CH2QR9, en el que Q es -N-, -O-, o -S-; R9 = H, alquilo de C1-4, alquenilo, arilo, o C (O) R10; y R10 = alquilo de C1-6, alquenilo, arilo, o heteroarilo.

El documento WO 2008/138561 se refiere a derivados de tubulisina que tienen actividad elevada frente a estirpes de células cancerosas... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de tubulisina de fórmula (A) :

en la que:

B se selecciona de CH2, CH2-CH2 o CH2-CH2-CH2, 10 D es un ligador aromático seleccionado entre fenilo o heteroarilo que presenta 5 o 6 átomos en el anillo,

X1 es alquilo o alquenilo,

X2 se selecciona de los grupos siguientes: 15

X2a, sustituido o no sustituido, se selecciona de: arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo,

heterocicloalquilalquilo, o heteroarilalquilo,

X2b: alquileno-O-alquilo, en el que alquileno es C2-C10, 20

X3 se selecciona de H, o junto con X4 forma el grupo =O, X4 se selecciona de H, halógeno, OH, SH, alquilo, alquenilo, (OR5) n-OR6, OC (O) R7, NR6R7, o junto con X4 forma el grupo =O,

R5 es un alquileno,

n es cero o un número entero de 1 a 10, 30 R6 y R7, iguales o diferentes entre sí, presentan los significados siguientes:

z1: H, alquilo,

z2 sustituido o no sustituido: arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, 35 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo,

X5 es z2, o presenta el significado de z3=alquilo, alquenilo,

X6 se selecciona de NR8R9, OR8, NH-NR8R9, SR8, R10, en el que R8 y R9, iguales o diferentes entre sí, presentan 40 los mismos significados que R6, R10 presenta los mismos significados que R6 pero excluyendo H,

X7 es z3 o H,

X8 se selecciona de z3, H, halógeno, OH, SH, OCH3, 45

y sus hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en forma de isómeros geométricos y estereoisómeros, o sus mezclas.

3. Compuestos según las reivindicaciones 1-2, en los que los átomos se encuentran en sus formas isotópicas.

4. Compuestos según las reivindicaciones 1-3 en los que, cuando X2 es X2a, uno o más átomos de hidrógeno, preferentemente del anillo de arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo o heteroarilalquilo, están sustituidos con uno o más grupos, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, OH, O-arilo, SH, OCH2O, alquilo de C1-C7, alquiltio de C1-C7, alcoxi de C1-C7, haloalquilo de C1-C7, haloalcoxi de C15 C7, SO2NH2, ciano, nitro, isotiocianato, fenilo, cicloalquilo, heterociclo saturado o insaturado, heteroarilo, amino opcionalmente mono-o bisustituido con una cadena de alquilo de C1-C7, estando dichos sustituyentes fenilo, cicloalquilo, heterocíclico saturado o insaturado y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de halógeno, OH, O-arilo, SH, OCH2O, alquilo de C1-C7, alquil C1-C7-tio, alcoxi de C1-C7, haloalquilo de C1-C7, haloalcoxi de C1-C7, SO2NH2, ciano, isotiocianato, fenilo, cicloalquilo,

heterociclo saturado o insaturado, heteroarilo, nitro, amino opcionalmente mono-o bisustituido con una cadena de alquilo de C1-C7.

5. Compuestos según las reivindicaciones 1-4, en los que R6, R7, X5, R8 y R9 presentan el significado de z2, y uno o más átomos de hidrógeno, preferentemente del anillo de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo,

heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, están sustituidos con uno o más grupos, iguales o diferentes entre sí, seleccionados de los grupos sustituyentes opcionales de X2a, estando X5 opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos siguientes: COOH, C (O) R6 u OC (O) R94, siendo R6 como se define anteriormente, y R94 se selecciona de entre uno de los grupos siguientes: alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo.

6. Compuestos según las reivindicaciones 1-5, en los que D es un heteroarilo que presenta 5 o 6 átomos.

7. Compuestos según la reivindicación 6, en los que D presenta el significado de la fórmula (V) :

8. Compuestos según las reivindicaciones 1-7, en los que:

B es CH2-CH2, 30 D es un heteroarilo de fórmula (V) ,

X1 es un alquilo de C1-C6,

X2 se selecciona de los grupos siguientes:

-arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, arilalquilo monocíclico, cicloalquilalquilo monocíclico, heterocicloalquilalquilo monocíclico, o heteroarilalquilo monocíclico,

- alquileno-O-alquilo, en el que alquileno es C2-C4,

X3 es como se define anteriormente,

X4 se selecciona de alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, (OR5) n-OR6, OC (O) R7, o junto con X3 forma un grupo 45 =O,

R5 es un alquileno de C1-C2,

n es cero o un número entero de 1 a 4, 50 R6 y R7, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan de H o alquilo de C1-C6,

X5 se selecciona de arilalquilo monocíclico, heteroarilalquilo monocíclico, cicloalquilalquilo monocíclico, heterocicloalquilalquilo monocíclico, alquilo, o alquenilo,

X6 se selecciona de H, NR8R9, OR8, NH-NR8R9, SR8 o R10, en el que R8, R9 y R10, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan de alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, o R8 y R9, independientemente entre sí, presentan el significado de hidrógeno,

X7 se selecciona de alquilo de C1-C6 o alquenilo de C2-C6, X8 presenta el significado de H.

9. Compuestos según las reivindicaciones 1-8, que presentan la fórmula (A1) :

en la que: 10 X9 se selecciona de: -arilalquilo monocíclico, cicloalquilalquilo monocíclico, heterocicloalquilalquilo monocíclico, o heteroarilalquilo monocíclico, no sustituido o sustituido con los grupos que son sustituyentes de X2a.

15. CH2-CH2O-alquilo, en el que alquilo es C1-C3, en el que C3 es lineal o ramificado, X10 es (OR10) m-OR11 u OC (O) R12,

R10 es un alquileno de C1-C2, 20 m es cero o un número entero de 1 a 3,

R11 y R12, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan de H o CH3,

X11 se selecciona de arilalquilo monocíclico o heteroarilalquilo monocíclico, no sustituido o sustituido con los grupos sustituyentes opcionales de X5 cuando X5 = X2,

X12 se selecciona de H, NR8aR9a, OR8a, NH-NR8aR9a, en el que R8a y R9a, iguales o diferentes entre sí, se seleccionan de H, alquilo, arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico, heterocicloalquilo monocíclico, en el que arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico, cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico están no sustituidos u opcionalmente sustituidos con los grupos que son sustituyentes opcionales de R8 y R9.

10. Compuestos según las reivindicaciones 1-9, que presentan las fórmulas siguientes: 35

11. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (A) según las reivindicaciones 1-10 cuando X1, X2, X3,

D, X5, X6, X7, X8 son como se definen anteriormente y X4 se selecciona de halógeno, NR6R7, SH, (OR5) n-OR6, alquilo, alquenilo, que comprende las etapas siguientes:

A-1) hacer reaccionar un ácido de fórmula (B) con un aminoéster de fórmula (D) para proporcionar un compuesto de fórmula (E)

en el que (D) se utiliza asimismo en forma de la sal correspondiente (Da) con un ácido orgánico o inorgánico AnionH,

A-2) hidrogenar el compuesto de fórmula (E) para proporcionar el aminoéster de fórmula (E’) , en el que el grupo azida terminal se convierte en un grupo de amina primaria,

A-3) hacer reaccionar el aminoéster (E’) con el ácido heterocíclico (F1) para proporcionar el éster (F) , A-4) hidrolizar el grupo éster en un extremo de la cadena del compuesto (F) y tratar subsiguientemente con un ácido orgánico o inorgánico AnionH para proporcionar el compuesto (G) ,

A-5) neutralizar el compuesto (G) con una base orgánica para proporcionar el compuesto (H’) ,

dependiendo del significado de X6, se llevan a cabo las etapas A-6) , A-7) , A-8) siguientes A-6) sintetizar los compuestos de fórmula (A) en la que X6 se selecciona de uno de los grupos siguientes:

NR8R9, OR8, NH-NR8R9 o SR8, mediante reacción de la función ácido carboxílico del compuesto (H’) con los precursores de los grupos X6,

A-7) en la alternativa, sintetizar los compuestos de fórmula (A) en la que X6 es R10, haciendo reaccionar el compuesto (H’) con CH3-O-NH-CH3 y CH3S (O) 2Cl, para producir el compuesto (HA1)

y la reacción subsiguiente de (HA1) con el reactivo de Grignard R10MgBr, 5 A-8) para preparar los compuestos de fórmula (A) en la que X6 = H, el grupo ácido carboxílico del compuesto (H’) se reduce a un grupo aldehído, cuando X4 se selecciona de OH u OC (O) R7, el procedimiento comprende las etapas siguientes, en sucesión: 10 A-1’) lo mismo que a-1) , pero utilizando (B) , en el que X4 = OH, y obteniendo un compuesto de fórmula (EI)

A-2’) lo mismo que A-2) , pero utilizando (EI) , para proporcionar el aminoéster de fórmula (EII)

A-3’) lo mismo que A-3) , pero utilizando (EII) para proporcionar el éster (FI) A-4’) lo mismo que a-4) , pero utilizando el compuesto (FI) para obtener el compuesto (G’)

A-5’) lo mismo que A-5) , pero utilizando el compuesto (G’) para obtener el compuesto (GA)

-etapa A-7’) se repite la etapa A-8) , pero utilizando el compuesto (GA) para obtener (G”)

-etapa A-8’) para preparar los compuestos de fórmula (A) en la que X4 = OC (O) R7 y X6 = OH, el grupo hidroxi del compuesto (G’) , o el grupo hidroxi del compuesto (GA) se acila con un ácido de fórmula R7C (O) OH, para proporcionar el compuesto (H) ,

A-8”) para preparar los compuestos de fórmula (A) en la que X4 = OC (O) R7 y X6 = H, se repite la etapa A-8’) , pero utilizando compuesto (G”) , para obtener el compuesto (H”)

-repetir la etapa A-6) , pero utilizando el compuesto (H) o (H”) , obteniendo los compuestos de fórmula (A) en la que X6 presenta el mismo significado que en la etapa A-6) y X4= OC (O) R7

-repetir la etapa A-7) , pero utilizando el compuesto (H) o (H”) , y obteniendo los compuestos de fórmula (A) en la que X6 es R10 y X4= OC (O) R7.

12. Compuestos conjugados que comprenden los compuestos según las reivindicaciones y polímeros y/o biomoléculas farmacéuticamente aceptables, que presentan las fórmulas siguientes: 15

en las que:

los índices p1, p2, q y s, iguales o diferentes entre sí, son números enteros iguales a 0 o 1,

T es un radical monovalente derivado de los compuestos de fórmula (A) ,

T1 es un radical bivalente derivado de los compuestos de fórmula (A) ,

G1a, G1b, G1c, G2a, G2b, G2c, iguales o diferentes entre sí, son polímeros o biomoléculas farmacéuticamente aceptables,

L1 y L2, iguales o diferentes entre sí, son ligadores que unen el radical T o T1 de los compuestos de fórmula 30 (A) a G1a, G1b, G1c, G2a, G2b, G2c, respectivamente,

α y β son números enteros iguales a cero o 1, con la condición de que cuando α = β =0, p1, p2, qys son iguales a cero; cuando α y/o β = 1, la parte de L1 y/o L2 unida a los grupos Gi (i = 1a, 1s, 1b, 2a, 2b, 2c) es monovalente, bivalente o trivalente, dependiendo de los valores de p1, p2, s y q.

13. Compuestos conjugados según la reivindicación 12, en los que L1 y L2 se seleccionan de entre alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, arileno, heteroarileno, cicloalquileno, alquilcicloalquileno, heteroalquilcicloalquileno, heterocicloalquileno, alquilenoarilo, arilalquileno, alquilenoarilalquileno, heteroarilalquileno, alquilenoheteroarilo, que contienen opcionalmente enlaces S-S y/o enlaces N-N, cadenas peptídicas, que contienen opcionalmente enlaces S-S y/o enlaces N-N.

14. Compuestos conjugados según las reivindicaciones 12-13 de fórmula (C1) , en la que p1=p2=0.

15. Compuestos conjugados según las reivindicaciones 12-14, que comprenden uno o más polímeros y/o

biomoléculas farmacéuticamente aceptables seleccionados de los compuestos siguientes: proteínas, hormonas, aptámeros, polisacáridos, anticuerpos o sus fragmentos, cadenas peptídicas o péptidos, vitaminas, avidina, estreptavidina, polietilenglicoles, polímeros naturales, dendrímeros, nanotubos de carbono, ciclodextrinas, ciclodextrinas modificadas, polímeros sintéticos.

16. Procedimiento para la síntesis de los compuestos conjugados según las reivindicaciones 12-15, que comprende las etapas siguientes:

-cuando en las fórmulas (C1) y (C2) tanto α como β son diferentes de cero:

Con-1) la reacción en un disolvente orgánico inerte entre uno o dos precursores de los ligadores L1 y L2 y el compuesto de fórmula (A) , para obtener los compuestos (C1a) y (C2a) :

en las que G1 y G2, iguales o diferentes entre sí, presentan los significados siguientes:

hidrógeno,

OH, cuando la valencia de los ligadores a los que están enlazados G1 y G2 no está en un átomo de oxígeno,

p1, p2, q y s son como se definen en las fórmulas (C1) y (C2) ,

Con-2) la reacción entre los polímeros o biomoléculas G1a, G1b, G1c, G2a, G2b, G2c y los compuestos de fórmula (C1a) o (C2a) , para obtener los compuestos conjugados de fórmula (C1) o (C2) , respectivamente;

-cuando α = β = 0, Con-1) está ausente y se lleva a cabo con-2, pero utilizando el compuesto (A) en lugar del compuesto (C1a) o (C2a) ;

-cuando uno de los índices α o β es igual a cero,

se llevan a cabo Con-1) y Con-2) para obtener el compuesto, o el grupo en la molécula, que presenta el índice que es diferente de cero,

se lleva a cabo Con-2) para obtener el compuesto, o el grupo en la molécula, que presenta el índice igual a cero, pero utilizando el compuesto (A) en lugar de los compuestos (C1a) o (C2a) . 35

17. Compuestos de fórmula (C1a) o (C2a) según la reivindicación 12, obtenibles haciendo reaccionar los compuestos de las reivindicaciones 1-10 con al menos un precursor de los ligadores L1 o L2.

18. Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos según las reivindicaciones 1-10 y/o los 40 compuestos conjugados según las reivindicaciones 12-15, y/o los compuestos según la reivindicación 17.

19. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 18 en forma de microemulsiones, emulsiones, o que comprenden microemulsiones o emulsiones, que comprenden los componentes (% en peso) siguientes:

S) de 0, 01 a 95% de uno o más compuestos farmacéuticamente aceptables, seleccionados de entre las clases siguientes:

-tensioactivos seleccionados de entre tensioactivos no iónicos, aniónicos, catiónicos, y anfóteros, que contienen opcionalmente átomos de flúor.

50. polímeros que forman estructuras organizadas como agregados, micelas, cristales líquidos, vesículas, en el líquido en el que se solubilizan,

O) de 0 a 95% de uno o más aceites seleccionados de entre las clases siguientes de compuestos 55 farmacéuticamente aceptables:

-ésteres de ácidos de C4-C32, que contienen opcionalmente una o más insaturaciones etilénicas,

-ácidos de C4-C32 que contienen opcionalmente una o más insaturaciones de tipo etilénico, cuando la

composición final presenta un pH de manera que el ácido no se transforma en la sal correspondiente, PA) de 0, 001 a 90% de compuestos según las reivindicaciones 1-10 y/o de compuestos conjugados según las reivindicaciones 12-15, y/o de los compuestos según las reivindicaciones 17-18,

AD) de 0 a 60% en peso de uno o más compuestos seleccionados de entre las clases siguientes: -modificadores de la polaridad del agua y/o del aceite, -modificadores de la curvatura de película del componente S) , -cotensioactivos, WA) de 0, 001 a 99, 9% de agua o de una disolución acuosa salina, opcionalmente tamponada,

siendo la suma de los componentes 100%.

20. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 18 en forma de, o que comprenden micro-y/o nanopartículas de sílice, o lípidos y/o polímeros y/o biomoléculas farmacéuticamente aceptables, y que comprenden además los compuestos según las reivindicaciones 1-10 y/o los compuestos conjugados según las reivindicaciones 12-15, y/o los compuestos según la reivindicación 17.

21. Compuestos según las reivindicaciones 1-10 y/o compuestos conjugados según las reivindicaciones 12-15, y/o compuestos según la reivindicación 17, o sus composiciones farmacéuticas, para su utilización como un medicamento.

22. Utilización de los compuestos según las reivindicaciones 1-10 y/o de los compuestos conjugados según las reivindicaciones 12-15, y/o los compuestos según la reivindicación 17, y sus composiciones farmacéuticas, para preparar fármacos para el tratamiento en mamíferos y en seres humanos de enfermedades tumorales y/o enfermedades asociadas con la angiogénesis.

23. Utilización según la reivindicación 21, en la que los compuestos según las reivindicaciones 1-10, y/o según las reivindicaciones 12-15 y/o según la reivindicación 17 se combinan con fármacos que presentan una actividad antitumoural y/o con radioterapia.