Derivados de la imidazolidin-2,4-diona y su utilización como medicamento.

Compuesto de fórmula general (I):**Fórmula**

en la que:

R1 representa un radical ciano,

nitro, amino, -NHCOOR4 o -NHCOR4;

R2 representa un radical halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi;

R3 representa un radical alquilo o un átomo de hidrógeno; o bien los dos radicales R3 forman juntos con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo que comprende de 3 a 4 eslabones;

X representa:

- bien una cadena alquileno de 3 a 7 átomos de carbono, lineal o ramificada, pudiendo contener esta cadena uno o varios eslabones suplementarios idénticos o diferentes elegidos entre -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- o -SO2- ; o

- bien un grupo:

en el que n1 y p1 son dos números enteros cuya suma n1+p1 es un número entero elegido entre 2, 3, 4 ó 5; R6 y R7 forman juntos un enlace covalente, o R6 y R7 forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos el ciclo:

un cicloalquilo que comprende de 3 a 6 eslabones;

R4 representa un radical alquilo, arilo o heteroarilo;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un aralquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Derivados de la imidazolidin-2,4-diona y su utilización como medicamento CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud tiene como objetivo nuevos derivados de la imidazolidin-2,4-diona. Estos productos tienen una actividad antiproliferativa. Particularmente son interesantes para tratar los estados patológicos y las enfermedades relacionadas con una proliferación celular anormal, tales como los cánceres. La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y a su utilización para la preparación de un medicamento.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Actualmente, el cáncer todavía constituye una de las principales causas de muerte y esto a pesar de que existen numerosas moléculas en el mercado de medicamentos.

Por lo tanto, es necesario identificar nuevas moléculas más potentes que permitan una mejor respuesta antitumoral y esto mediante una buena actividad inhibidora de la proliferación de colonias celulares tumorales.

Dichas moléculas son por lo tanto particularmente interesantes para tratar los estados patológicos relacionados con una proliferación celular anormal. Por lo tanto, pueden ser utilizadas para el tratamiento de tumores o de cánceres, por ejemplo los de esófago, de estómago, de los intestinos, del recto, de la cavidad oral, de la faringe, de la laringe, de pulmón, de colon, de mama, del cuello uterino, del cuerpo endometrio, de los ovarios, de la próstata, de los testículos, de la vejiga, de los riñones, del hígado, del páncreas, de los huesos, de los tejidos conjuntivos, de la piel tales como los melanomas, de los ojos, del cerebro y del sistema nervioso central, así como el cáncer de tiroides, la leucemia, la enfermedad de Hodgkin, los linfomas distintos de los de Hodgkin, los melanomas múltiples y otros cánceres.

Es de interés particular encontrar terapias para los cánceres hormonodependientes, los tumores que expresan receptores de andrógenos y los cánceres de mama y de próstata.

La utilización de anti-andrógenos en el cáncer de próstata se basa en su propiedad de entrar en competición con los agonistas naturales del receptor de andrógenos. Sin embargo, la eficacia de estos anti-andrógenos parece estar limitada en el tiempo, terminando los pacientes por escapar a los tratamientos. Se han desarrollado varias hipótesis sobre esta escapatoria mostrando una actividad agonista en lugar de una actividad antagonista de estas moléculas (Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistry 1992 Mar 3; 31 (8): 2393-9). Por ejemplo, la nilutamida es capaz de estimular el crecimiento de células humanas de cáncer de próstata en cultivo. Además de estas indicaciones experimentales, hay datos clínicos que soportan también este papel deletéreo de los antiandrógenos (Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Ag; 56 (8): 2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cáncer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2 Nov; 23 (5): 381-9).

Ahora la solicitante ha identificado compuestos que presentan una actividad antiproliferativa del tumor de próstata que de forma sorprendente no presentan actividad agonista a concentraciones en las que la nilutamida se porta como agonista. Esta diferencia de comportamiento sobre la proliferación de los nuevos compuestos con respecto a la nilutamida está soportada por su capacidad para inducir la desaparición de los receptores de andrógenos en su forma proteica. La nilutamida no tiene ningún efecto sobre esta tasa de receptor.

Las propiedades de estas nuevas moléculas deben permitir un mejor cuidado del cáncer de próstata evitando la escapatoria a los antiandrógenos actuales.

Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados igualmente para tratar las patologías relacionadas con la presencia de receptores de andrógenos como por ejemplo la hiperplasia benigna de próstata, la prostamegalia, el acné, la alopecia androgénica, el hirsutismo, etc.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención tiene por lo tanto como objetivo compuestos de fórmula general (I)

i?-

o. R

o

o

en la que:

R1 representa un radical ciano, nitro, amino, -NHCOOR4 o-NHCOR4;

R2 representa un radical halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi;

R3 representa un radical alquilo o un átomo de hidrógeno; o bien los dos radicales R3 forman juntos con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo que comprende de 3 a 4 eslabones;

X representa:

bien una cadena alquileno de 3 a 7 átomos de carbono, lineal o ramificada, pudiendo esta cadena contener uno o varios eslabones idénticos o diferentes suplementarios elegidos entre -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- o -S2-; o

bien un grupo:

R6 R7

I 17

(CH2)n1CHCH-(CH2)p

en el que n1 y p1 son dos números enteros cuya suma n1+p1 es un número entero elegido entre 2, 3, 4 ó

5;

R6 y R7 forman juntos un enlace covalente, o R6 y R7 forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos el ciclo:

O

CH-CH

un cicloalquilo que comprende de 3 a 6 eslabones;

R4 representa un radical alquilo, arilo o heteroarilo;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un aralquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

Preferentemente X representa una cadena alquileno de 3 a 7 átomos de carbono, lineal o ramificada, pudiendo esta cadena contener uno o varios eslabones idénticos o diferentes suplementarios elegidos entre -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- -SO2-.

De forma más preferible, X representa una cadena alquileno que puede contener un solo eslabón elegido entre -O-, - N(R5)-, -S-,-SO--SO2-.

Según una variante, X representa un grupo:

R6 R7

I 17

-iCH2)n CHCH-(CH2)p-

en el que n1 y p1 son dos números enteros cuya suma n1+p1 es un número entero elegido entre 2, 3, 4 y 5;

R6 y R7 forman juntos un enlace covalente, o R6 y R7 forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos el ciclo:

O

CH-CH

o un cicloalquilo que comprende de 3 a 6 eslabones.

Preferentemente n1 y p1 son iguales.

Preferentemente, la suma n1+p1 es igual a 2. Preferentemente, la suma n1+p1 es igual a 3. Preferentemente, la suma n1+p1 es igual a 4. Preferentemente, la suma n1+p1 es igual a 5.

Según otra variante, X representa un grupo -(CH2)n2-X'-(CH2)p2, y X' representa un grupo -O-, -N(R5)- o -S-, -SO-, - S2-, -CH2- o

R6 R7 I I -CH-CH-

y n2 y p2 son números enteros cuya suma n2+p2 es bien un número entero elegido entre 3, 4, 5, 6 y 7 cuando X' representa un grupo -O-, -N(R5)-, -S-, -SO-, -S2- o bien un número entero elegido entre 2, 3, 4 y 5 cuando X' representa un grupo -CH2- o

r6 r,

CH-CH-

Preferentemente, X' representa un grupo:

r6 r,

CH-CH-

Preferentemente, X' representa un grupo -O-, -NÍR5)- o -(CH2)-.

Preferentemente n2 y p2 son iguales.

Preferentemente, la suma n2+p2 es igual a 2. Preferentemente, la suma n2+p2 es igual a 3. Preferentemente, la suma n2+p2 es igual a 4. Preferentemente, la suma n2+p2 es igual a 5. Preferentemente, la suma n2+p2 es igual a

6. Preferentemente, la suma n2+p2 es igual a 7.

Preferentemente, R3 representa un radical alquilo o los dos radicales R3 forman juntos con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo que comprende de 3 a 4 eslabones.

Preferentemente, R4 representa un radical alquilo.

Preferentemente, R5 representa un radical alquilo.

Preferentemente, X representa una cadena alquileno lineal de 3 a 7 átomos de carbono.

Preferentemente, R1 está en posición para.

Preferentemente, R2 está en posición meta.

Preferentemente, R2 representa un radical haloalquilo.

Preferentemente, R6y R7 forman juntos un enlace covalente.

Preferentemente, R6 y R7 forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos el ciclo:

O

CH-CH

Preferentemente, R6 y R7 forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un cicloalquilo que comprende de 3 a 6 eslabones.

Según otra variante, R3 representa un radical alquilo o un átomo de hidrógeno; y preferentemente un radical alquilo. Preferentemente, R4 representa un radical alquilo y R5 representa un radical alquilo.

De forma preferente,

R1 representa un radical ciano, nitro, amino, -NHCOOR4 o -NHCOR4;

R2 representa un radical halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi;

R3 representa un radical alquilo;

X representa una cadena alquileno de 3 a 7 átomos de carbono,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I):

en la que:

R1 representa un radical ciano, nitro, amino, -NHCOOR4 o -NHCOR4;

R2 representa un radical halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi;

R3 representa un radical alquilo o un átomo de hidrógeno; o bien los dos radicales R3 forman juntos con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo que comprende de 3 a 4 eslabones;

X representa:

bien una cadena alquileno de 3 a 7 átomos de carbono, lineal o ramificada, pudiendo contener esta cadena uno o varios eslabones suplementarios idénticos o diferentes elegidos entre -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- o -SO2-; o

bien un grupo:

r6 r7

I 17

(CH2)nCH-CH-(CH2)p-

en el que n1 y p1 son dos números enteros cuya suma n1+p1 es un número entero elegido entre 2, 3, 4 ó 5;

R6 y R7 forman juntos un enlace covalente, o R6 y R7 forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos el ciclo:

O

/\

CH-CH

un cicloalquilo que comprende de 3 a 6 eslabones;

R4 representa un radical alquilo, arilo o heteroarilo;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un aralquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa una cadena alquileno de 3 a 7 átomos de carbono, lineal o ramificado, pudiendo esta cadena contener uno o varios eslabones suplementarios idénticos o diferentes elegidos entre -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- o -SO2- o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X representa una cadena alquileno que puede contener un solo eslabón elegido entre -O-, -N(R5)-, -S-, -SO- o -SO2- o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa un grupo:

Re R7

(CH2)n CH-CH-(CH2)p-

en el que n1 y p1 son dos números enteros cuya suma n1+p1 es un número entero elegido entre 2, 3, 4 y 5;

R6 y R7 forman juntos un enlace covalente, o R6 y R7 forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos el ciclo:

O

CH-CH

o un cicloalquilo que comprende de 3 a 4 eslabones; o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que n1 y p1 son iguales.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X representa un grupo -(CH2)n2-X'-(CH2)p2, y X' representa un grupo -O-, -N(R5)- o -S-, -SO-, -S2-, -(CH2)- o

Re Rr -CH-CH-

y n2 y p2 son números enteros cuya suma n2+p2 es bien un número entero elegido entre 3, 4, 5, 6 y 7 cuando X' representa un grupo -O-, -N(R5)- o -S-, -SO-, -S2-, o bien un número entero elegido entre 2, 3, 4 y 5 cuando X' representa un grupo:

F*6 R, -CH-CH-

o -(CH2)-.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que X' representa un grupo:

Rs Rv I I

CH-CH-

8. Compuesto según la reivindicación 6, en el que X' representa un grupo -O-, - N(R5)- o -(CH2)-.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que n2 y p2 son iguales.

1. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 representa un radical alquilo o los dos radicales R3 forman juntos con el átomo de carbono al que están unidos un cicloalquilo que comprende de 3 a 4 eslabones.

11. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 1, en el que R4 representa un radical alquilo.

12. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R5 representa un radical alquilo.

13. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R1 está en posición para-,

14. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R2 está en posición meta-,

15. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R6y R7 forman juntos un enlace covalente.

16. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R6 y R7 forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos el ciclo:

O

CH-CH

17. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R6y R7 forman juntos con los átomos de carbono a los que están unidos un cicloalquilo que comprende de 3 a 6 eslabones.

18. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 17, en el que el radical alquilo representa un grupo metilo.

19. Compuesto de fórmula general (I) elegido entre:

-1,1 '-butano-1,4-diilbis{5,5-d¡met¡l-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fen¡l]imidazolidin-2,4-diona}

-1,1 '-pentano-1,5-diilb¡s{5,5-d¡met¡l-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]imidazolid¡n-2,4-diona}

- 1,1'-(ox¡d¡etano-2,1-d¡¡l)b¡s{5,5-d¡metil-3-[4-nitro-3-(trifluoromet¡l)-fenil]imidazol¡d¡n-2,4-diona}

- 4,4'-[pentano-1,5-d¡¡lb¡s(4,4-d¡met¡l-2,5-dioxoim¡dazol¡din-3,1-d¡¡l)]bis-(2-met¡lbenzonitrilo)

-1,1 '-(2Z)-but-2-en-1,4-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona} o una sal farmacéuticamente aceptable de este compuesto.

2. Compuesto de fórmula general (I), que consiste en el compuesto 1,1 '-pentano-1,5-diilbis{5,5-dimetil-3-[4-nitro-3- (trifluorometil)-fenil]imidazolidin-2,4-diona} o el compuesto 1,1'-(2Z)-but-2-en-1,4-di¡lb¡s{5,5-dimet¡l-3-[4-nitro-3- (trifluorometil)fenil]imidazolidin-2,4-diona} o una sal farmacéuticamente aceptable de estos últimos.

21. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende una etapa que consiste en:

(i) condensar dos equivalentes de arilhidantoinas de fórmula general (II):

en la que R2 y R3 son tales como se han definido en la reivindicación 1 y R1 es un grupo nitro o ciano, con un derivado de fórmula general Gp1-X-Gp2, siendo Gp1 y Gp2 grupos salientes, y siendo X tal como se ha definido anteriormente, en presencia de una base fuerte, para formar el compuesto de fórmula general (I):

en la que R2, R3 y X son tales como se han definido en la reivindicación 1 y R1 es un grupo nitro o ciano; opcionalmente, si R1 es un grupo nitro, el procedimiento puede comprender además una etapa de:

(ii) reducción del grupo nitro con el fin de obtener un compuesto de fórmula (III):

opcionalmente, el procedimiento puede comprender además una etapa elegida entre:

(¡ii) la reacción de un compuesto de fórmula (III) obtenido en la etapa (ii) con un cloruro de ácido de fórmula general R-COCI en el que R4 es tal como se ha definido en la reivindicación 1, con el fin de obtener un compuesto de fórmula (IV):

(iv) la reacción de un compuesto de fórmula (III) obtenido en la etapa (ii) con un cloroformiato de fórmula general R4- O-CO-CI en el que R4 es tal como se ha definido en la reivindicación 1, con el fin de obtener un compuesto de fórmula (V):

opcionalmente, si R6 y R7 forman juntos un enlace covalente, el procedimiento puede comprender además una etapa de:

(v) oxidación del compuesto de fórmula (I) en la que R6 y R7 forman juntos un enlace covalente, del doble enlace así formado por R6 y R7 con el fin de obtener un compuesto de fórmula (VI):

R'

°vf*3 A rSk°

V-N^N-íCH^nCH-CH-(CH2)pN^N-

O O

(I)

R

R

(VI).

22. Como medicamento, un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 2.

23. Composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 2, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.

24. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un

medicamento destinado a tratar los cánceres.

25. Utilización según la reivindicación 24, en la que el medicamento está destinado a tratar un cáncer hormono- dependiente.

26. Utilización según la reivindicación 24, en la que el medicamento está destinado a tratar un cáncer que expresa 2 los receptores de andrógenos..

27. Utilización según una de las reivindicaciones 24 a 26 en la que el medicamento está destinado a tratar un cáncer de mama o de próstata.