Derivados de la cromenona con actividad antitumoral.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

donde:

R1 es H o alquilo(1-4C) sustituido opcionalmente por 1,

2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi o alcoxi(1-3C);

R2 es alquilo(1-4C) o alcoxi(1-4C), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), alcoxi(1-3C), ciano, alquil(1-3C)amino o di-[alquil(1-3C)]amino; o R1 y R2 juntos forman un nitrógeno de 3 a 8 miembros que contiene un sistema de anillo heterociclilo, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde un átomo de azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el/los S-óxido(s), y dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo(1-3C), alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), alcoxi(1-3C), oxo, hidroxi20 alquilo(1-3C), halógeno-alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C)-alquilo(1-3C);

R3 es H o alquilo(1-3C);

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo(1-3C), alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), alcoxi(1- 3C) y ciano; o

R4 y R5 juntos forman un anillo fenilo o un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el anillo heterociclilo o anillo heteroarilo contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, y dicho anillo fenilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-3C), alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), alcoxi(1-3C) y ciano;

R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo(1-3C), alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), alcoxi(1-3C) y ciano;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada grupo R9 es alquilo(1-3C); o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Derivados de la cromenona con actividad antitumoral

La invención se refiere a ciertos derivados novedosos de la cromenona o sales farmacéuticamente aceptables de estos, que presenten actividad anticancerígena y son por lo tanto útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procesos para la fabricación de dichos derivados de cromenona, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo, en la fabricación de medicamentos para su uso en la prevención o tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente tal como el ser humano, incluido su uso en la prevención o tratamiento del cáncer.

La presente invención también se refiere a derivados de cromenona que son inhibidores selectivos de fosfoinositida (Pl) 3-quinasa B y son, por ejemplo, útiles para la terapia antitumoral. La presente invención también se refiere al uso de derivados de cromenona de la invención que son inhibidores selectivos de la fosfoinositida (Pl) 3-quinasa B, en terapia antitumoral. Los inhibidores de Pl 3-quinasa B pueden ser efectivos en el tratamiento de tumores que son deficientes en el gen PTEN (homólogos de fosfatasa y tensina eliminados en el cromosoma 1) y esto se refiere a una característica adicional de la invención.

En el ámbito oncológico se descubrió en los últimos años que una célula puede convertirse en cancerosa mediante la transformación de una porción de su ADN en un oncogén, que es un gen que, al activarse, conduce a la formación de células tumorales malignas (Bradshaw, Mutaaenesis. 1986, 1, 91). Varios de dichos oncogenes dan lugar a la producción de péptidos que son receptores para factores del crecimiento. La activación del complejo receptor del factor de crecimiento conduce a un aumento de la proliferación celular. Se sabe, por ejemplo, que varios oncogenes codifican enzimas tirosina quinasa y que ciertos receptores de los factores de crecimiento son también enzimas tirosina quinasas (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem.. 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem.. 1989, Cap. 13). El primer grupo de tirosina quinasas que se identificó surgió de dichos oncogenes virales, por ejemplo pp6v'6rc tirosina quinasa (también conocida como v-Src) y las tirosina quinasas en células normales, por ejemplo, pp6c'Src tirosina quinasa (también conocida como c-Src).

Los receptores tirosina quinasa son importantes en la transmisión de señales bioquímicas que inician la replicación celular. Son enzimas largas que se extienden por la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar aminoácidos de tirosina en proteínas y, por consiguiente, influir en la proliferación celular. Se conocen varias clases de tirosina quinasas receptoras (Wilks, Advances in Cáncer Research. 1993, 6, 43-73) en base a familias de factores de crecimiento que se unen a las diferentes tirosina quinasas receptoras. La clasificación incluye tirosina quinasas receptoras clase I que comprenden la familia EGF de tirosina quinasas receptoras como los receptores de EGF, TGFa, Neu y erbB.

También se sabe que ciertas tirosina quinasas pertenecen a la clase tirosina quinasas no receptoras que se localizan intracelularmente y participan en la transmisión de señales bioquímicas como aquellas que influyen en la motilidad, diseminación e invasividad de células tumorales y el posterior crecimiento tumoral metástico. Se conocen varias clases de tirosina quinasas no receptoras incluidas la familia Src como las tirosina quinasas Src, Lyn, Fyn y Yes.

Además, también se sabe que ciertas quinasas pertenecen a la clase de serina/treonina quinasas que se localizan intracelularmente y corriente debajo de la activación de tirosina quinasa y participan en la transmisión de señales bioquímicas como aquellas que influyen el crecimiento de células tumorales. Dichas vías de señalización serina/treonina incluyen la cascada de Raf-MEK-ERK y aquellas corriente abajo de Pl 3-QUINASA como PDK-1, AKT y mTOR (Blume-Jensen y Hunter, Nature. 21, 411. 355).

También se sabe que ciertas otras quinasas pertenecen a la clase de quinasas lipídicas que se localizan intracelularmente y también participan en la transmisión de señales bioquímicas como aquellas que influyen el crecimiento y la invasividad de células tumorales. Se conocen varias clases de quinasas lipídicas, incluida la anteriormente mencionada familia de Pl 3-quinasa, que se conoce alternativamente como la familia fosfatidilinositol- 3-quinasa.

Se sabe actualmente que la desregulación de oncogenes y genes supresores de tumores contribuye con la formación de tumores malignos, por ejemplo, mediante el aumento de la proliferación celular o el aumento de la supervivencia celular. También se sabe que las vías de señalización mediadas por la familia Pl 3-quinasa tienen un papel fundamental en distintos procesos celulares, incluidas la proliferación y supervivencia, y la desregulación de estas vías constituye un factor causante en una amplia gama de cánceres humanos y otras enfermedades (Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol.. 21, 17: 615-617 y Foster et al., J. Cell Science. 23, 116: 337-34).

La familia Pl 3-quinasa de quinasas lipídicas es un grupo de enzimas que fosforilan posición 3 del anillo de inositol de fosfatidilinositol (Pl). Se conocen tres grandes grupos de enzimas Pl 3-quinasa que se clasifican en función de su especificidad de sustrato fisiológico (Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267). La Clase III de enzimas Pl 3-quinasa fosforila solamente Pl. Por el contrario, la clase II de enzimas Pl 3-quinasa fosforila tanto Pl como 4-fosfato de Pl [que en adelante se abrevia PI(4)P], La clase I de enzimas Pl 3-quinasa fosforila Pl, Pl(4)P y 4,5-bisfosfato de Pl [que en adelante se abrevia PI(4,5)P2], aunque se cree que solo PI(4,5)P2 es el sustrato celular fisiológico. La fosforilación de Pl(4,5)P2 produce el segundo mensajero lipídico 3,4,5-trifosfato de Pl [que en adelante se abrevia PI(3,4,5)P3], Integrantes de esta superfamilia con una relación más lejana son las quinasas de la clase IV, como la mTOR y la quinasa dependiente del ADN que fosforilan residuos de serina/treonina en sustratos proteicos. Las más estudiadas y comprendidas de estas quinasas lipídicas son las enzimas Pl 3-quinasa de la clase

La Pl 3-quinasa de la clase I es un heterodímero que consiste en una subunidad catalítica p11 y una subunldad reguladora y la familia se divide además en enzimas de clase la y clase Ib en base a patrones reguladores y mecanismos de regulación. Las enzimas de clase la, incluida la Pl 3-quinasa p, y consiste en tres subunidades catalizadoras catalíticas distintas (p11a, p11(3 y p115) que dimerizan con cinco subunidades reguladoras distintas (p85a, p55a, p5a, p85p y p55y), con todas las unidades catalizadoras capaces de interactuar con todas las subunidades reguladoras para formar una variedad de heterodímeros. Las enzimas Pl 3-quinasa de clase la generalmente se activan en respuesta a la estimulación del factor de crecimiento de receptores tirosina quinasas receptoras a través de la interacción de sus dominios SH2 de subunidad reguladora con residuos de fosfo-tirosina específicos de proteínas receptoras o adaptadoras activadas, como IRS-1. Tanto la p11a como la p11p se expresan constitutivamente en todos los tipos de células, mientras que la expresión de la p11ó se encuentra más restringida a las poblaciones de leucocitos y algunas células epiteliales. Por el contrario, la enzima de clase Ib simple consiste en una subunidad catalítica p11y que interactúa con una subunidad reguladora p11. Además, las enzimas de clase Ib se activan en respuesta a sistemas de receptores acoplados a la proteína G (GPCR) así como mediante los mecanismos descritos anteriormente.

Actualmente existen considerables pruebas que indican que las enzimas Pl 3-quinasa de clase la, incluida la Pl 3- quinasa p, contribuyen a la tumorigénesis de una amplia gama de cánceres humanos, ya sea directamente o indirectamente (Vlvanco y Sawyers, Nature Revlews Cáncer, 22, 2, 489-51). Por ejemplo, la subunidad p11a se amplifica en algunos tumores, como en los de ovario (Shayesteh et al., Nature Genetics. 1999, 21; 99-12) y cuello de útero (Ma et al., Oncoaene. 2, 19: 2739-2744). Se han asociado mutaciones activantes dentro del sitio catalítico p11a con otros varios tumores, como los de la región colorrectal y los de mama y pulmón (Samuels et al., Science, 24, 34, 554). También se identificaron mutaciones relacionadas con tumores en p85a en cánceres como cáncer de ovario y colon (Philp et al., Cáncer Research.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

donde:

R1 es H o alquilo(1-4C) sustituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi o alcoxi(1-3C);

R2 es alquilo(1-4C) o alcoxi(1-4C), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), alcoxi(1-3C), 15 ciano, alquil(1-3C)amino o di-[alquil(1-3C)]amino; o R1 y R2 juntos forman un nitrógeno de 3 a 8 miembros que contiene un sistema de anillo heterociclilo, que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde un átomo de azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el/los S-óxido(s), y dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo(1-3C), alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), alcoxi(1-3C), oxo, hidroxi- 2 alquilo(1-3C), halógeno-alquilo(1-3C) y alcoxi(1-3C)-alquilo(1-3C);

R3 es H o alquilo(1-3C);

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo(1-3C), alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), alcoxi(1- 3C) y ciano; o

R4 y R5 juntos forman un anillo fenilo o un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 25 miembros, donde el anillo heterociclilo o anillo heteroarilo contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno y nitrógeno, y dicho anillo fenilo, heterociclilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo(1-3C), alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), alcoxi(1-3C) y ciano;

R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo(1-3C), alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), 3 alcoxi(1 -3C) y ciano;

n es , 1,2, 3 ó 4;

cada grupo R9 es alquilo(1-3C); o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

2. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, donde:

R1 es H o alquilo(1-4C);

R2 es alquilo(1-4C) sustituido opcionalmente por halógeno, hidroxi, alcoxi(1-3C), ciano, alquil(1-3C)amino o di- [alquil(1-3C)]amino; o

R1 y R2 juntos forman un nitrógeno de 4 a 7 miembros que contiene un sistema de anillo heterociclilo, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde un átomo de azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el/los S-óxido(s), y dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido por 4 halógeno, hidroxi, alquilo(1-3C), alcoxi(1-3C), o hidroxi-alquilo(1-3C); o una sal farmacéuticamente aceptable de

estos.

3. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, donde R3 es H o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

4. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R4 y R5 se seleccionan Independientemente de H, halógeno, alquilo(1-3C), alquenllo(2-3C), alquinllo(2-3C), alcoxi(1-3C) y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

5. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R6 y R7 y R8 se seleccionan Independientemente de H, halógeno, alquilo(1-3C), alquenllo(2-3C), alquinllo(2-3C), alcoxi(1-3C) y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

6. Un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde n es 1 y R9 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

7. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, donde:

R1 es H o alqullo(1-4C);

R2 es alqullo(1-4C) sustituido opcionalmente por halógeno, hldroxl, alcoxl(1-3C), ciano, alquil(1-3C)am¡no o d¡- [alquil(1-3C)]am¡no; o

R1 y R2 juntos forman un nitrógeno de 4 a 7 miembros que contiene un sistema de anillo heterociclilo, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, donde un átomo de azufre del anillo se oxida opcionalmente para formar el/los S-óxido(s), y dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, alquilo(1-3C), alcoxi(1-3C), o hidroxi-alquilo(1-3C);

R3 es H o metilo;

R4 y R5 se seleccionan Independientemente de H, halógeno, alquilo(1-3C), alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), alcox¡(1-

3C) y ciano;

R6, R7 y R8 se seleccionan Independientemente de H, halógeno, alquilo(1-3C), alquenilo(2-3C), alquinilo(2-3C), alcoxl(1-3C) y ciano;

n es ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

8. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 donde:

R1 es H, metilo o etilo;

R2 es alquilo(1-4C) sustituido opcionalmente por halógeno, hldroxl, alcoxl(1-3C), ciano, alqull(1-3C)amino o di- [alqull(1-3C)]amlno; o

R1 y R2 juntos forman un nitrógeno que contiene un sistema de anillo heterociclilo, seleccionado de azepanilo, oxazepanilo, azetldlnllo, plrrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, plperldlnllo y plperazlnilo, y dicho anillo se sustituye opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo(1-3C), alcoxi(1-3C) o hidroxi-alquilo(1 -3C);

R3 es H;

R4 y R5 se seleccionan Independientemente de H, fluoro o cloro;

R6, R7 y R8 se seleccionan Independientemente de H o halógeno; n es ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

9. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 donde:

R1 es H, metilo o etilo;

R2 es metilo, etilo, ciclopropilmetilo, 2-fluoroetilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo o 2-(dimetilamino)etilo; o

R1 y R2 juntos forman un nitrógeno sustituido opcionalmente que contiene un sistema de anillo heterociclilo, seleccionado de azepan-1-ilo, 1,4-oxazepan-4-ilo, azetidin-1 -ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, (2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, 4-hidroxipiperidin-1 -ilo, 4-metoxipiperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo o 4-metilpiperazin-1 -ilo;

R3 es H o metilo;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, fluoro o cloro;

R6, R7 y R8se seleccionan independientemente de H, fluoro o cloro; n es ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 9, que es 8-((1R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H- cromeno-6-carboxamida.

11. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 9, que es 8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N-metil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6- carboxamida.

12. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el compuesto es un enantiómero único que está en un exceso enantiomérico (%ee) de > 95.

13. La forma B de un compuesto de fórmula I que es (-)-8-(1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4- oxo-4H-cromeno-6-carboxamida de conformidad con la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con al menos dos picos específicos en aproximadamente 2-theta = 2,7° y 13,8 ° donde dichos valores pueden ser más o menos ,5° 2-theta.

14. Una combinación adecuada para el tratamiento del cáncer que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con la reivindicación 1 y un antiandrógeno.

15. Una combinación adecuada para el tratamiento del cáncer que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 12, que es 8- ((1R)-1-(3,5-difluorofenilamino)etil)-N,N-dimetil-2-morfolino-4-oxo-4H-cromeno-6-carboxamida y un taxoide.

16. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizar en terapia.

18. Un derivado de cromenona de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizar en la prevención o tratamiento de tumores que son sensibles a la inhibición de enzimas Pl 3-quinasa.

19. Un derivado de cromenona de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizar en el tratamiento del cáncer de mama, colorrectal, de pulmón y de próstata.

2. Un derivado de cromenona de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para utilizar en el tratamiento del cáncer del ducto biliar, de huesos, vejiga, cabeza y cuello, riñón, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroides, útero, cuello uterino y vulva, y de leucemias, mieloma múltiple y linfomas.