Derivados de isoxazol-piridazina.

Los compuestos de fórmula I,**Fórmula**

en los que

R1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente entre amino,

halógeno, (alquilo C1-6, alquilo C1-6)N- y (alquilo C1-6, H)N-;

R2 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente entre amino, halógeno, halógeno alcoxi C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, (alquilo C1-6, alquilo C1-6)N-, (alquilo C1-6, H)N-, nitro y alquilo C1-6- S (O)2-;

R3 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente entre amino, halógeno, halógeno alcoxi C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, (alquilo C1-6, alquilo C1-6)N-, (alquilo C1-6, H)N-, nitro y alquilo C1-6 -S (O)2-;

R4 se selecciona del grupo que consiste de

i) H,

ii) alquilo C1-6,

iii) alquilo C1-6 sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente entre amino, halógeno, halógeno alcoxi C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, (alquilo C1-6, alquilo C1-6)N-, (alquilo C1-6, H)N-, nitro y alquilo C1-6 - S(O)2-,

iv) heterociclilo, y

v) heterociclilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente entre amino, halógeno, halógeno alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo-alcoxi C1-6, alquilo C1-6, (alquilo C1-6, alquilo C1-6)N-, (alquilo C1-6, H)N-, nitro y alquilo C1-6-S (O)2-;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de isoxazol-piridazina La presente invención se refiere a derivados de isoxazol-piridazina que tienen afinidad y selectividad para los

receptores de A5 de GABA A, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como sustancias terapéuticamente activas. Campo técnico En particular, la presente invención se refiere a derivados de isoxazol-piridazina de fórmula I.

en los que los sustituyentes son como se describe a continuación y en las reivindicaciones.

Los receptores para el principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) , se dividen en dos clases principales: (1) los receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de los canales iónicos activados por ligando y (2) los receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores ligados a la proteína G. El complejo receptor de GABA A que es un polímero de proteína heteropentamérico unido a membrana está compuesto principalmente de subunidades a, 1 y y.

Antecedentes de la técnica Actualmente un número total de 21 subunidades del receptor GABA A han sido clonados y secuenciados. Se requieren tres tipos de subunidades (a, 1 y y) para la construcción de receptores GABA A recombinantes que imitan más cercanamente las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existe una fuerte evidencia de que el sitio de unión de las benzodiazepinas se encuentra entre las subunidades a y y. Entre los receptores GABA A recombinantes, a112y2 imita muchos efectos de los subtipos BzR de tipo I clásicos, mientras que los canales de iones a212y2, a312y2 a512y2 se denominan BzR de tipo II.

Se ha demostrado por McNamara y Skelton en Psychobiology, 1993, 21:101-108 que el agonista inverso del receptor de benzodiazepina 1-CCM mejora el aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris. Sin embargo, 1-CCM y otros agonistas inversos del receptor de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos lo que evita su uso como agentes de mejora cognitiva en seres humanos. Además, estos compuestos no son selectivos dentro de las subunidades del receptor GABA A, mientras que un receptor parcial GABA A a5 o agonista inverso total que está relativamente libre de actividad en el receptor GABA A a1 y / o a2 y / o a3 se pueden utilizar para proporcionar una sustancia terapéuticamente activa que es útil para potenciar la cognición con una actividad proconvulsiva reducida o nula. También es posible utilizar agonistas inversos de GABA A a5 que no están libres de actividad en el receptor GABA A a1 y / o a2 y / o a3 pero que son funcionalmente selectivos para las subunidades que contienen a5. Sin embargo, son preferibles los agonistas inversos que son selectivos para las subunidades GABA A a5 y que están relativamente libres de actividad en el receptor de GABA A a1, a2 y a3.

En la literatura se ha publicado la relación entre las subunidades a5 de GABA A y el tratamiento terapéutico y / o profiláctico de diversas enfermedades del sistema nervioso central, como en Neuroscience Letts., 2005, 381, 10813, Neuropsychobiology, 2001, 43 (3) , 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11 (2) :. 135-47, Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13, Neuroscience Letts, 2008, 433, 22-7 y Cell 2008, 135, 549-60.

El documento WO 2006 / 018260 A1 describe derivados de benzazepina como antagonistas de los receptores H3. Bromidge S.M. et al (Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, (2000) 10 (16) :1867) da a conocer compuestos que comprenden una porción indol. PE 1894928 A1 describe compuestos de unión a FXR heterocíclicos. El documento

WO 2009 / 071477 A1 se refiere a derivados de isoxazol-piridazina que tienen afinidad y selectividad para el sitio de unión del receptor a5 de GABA A.

Descripción detallada de la invención Los objetos de la presente invención son compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor a5 de GABA A. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente agonistas inversos de a5 de GABA A.

Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar, solos o en combinación con otros fármacos, como potenciadores cognitivos o para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos, trastornos neurológicos crónicos, trastornos cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y / o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos bipolares, el autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , demencia causada por el SIDA, trastornos psicóticos, trastorno inducido por sustancias psicóticas, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos / compulsivos, trastorno de estrés agudo, drogodependencias, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia cognitiva, demencia por infartos múltiples, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis, trastorno de déficit de atención, dolor neuropático, accidentes cerebrovasculares y trastornos de atención.

Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical de hidrocarburo que puede ser lineal o ramificado, con ramificación simple o múltiple, mediante el cual el grupo alquilo comprende en general 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me) , etilo (Et) , propilo, isopropilo (i-propilo) , n-butilo, i-butilo (iso-butilo) , 2-butilo (sec-butilo) , t-butilo (terc-butilo) . Los grupos alquilo preferidos son grupos con 1 a 4 átomos de carbono. Los más preferidos son metilo, etilo, isopropilo, propilo y n-butilo.

La frase " alquilo inferior sustituido por", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a alquilo inferior, que está sustituido por uno o varios sustituyentes, preferiblemente 1-5 sustituyentes, seleccionados individualmente del grupo como se especifica por "alquilo inferior sustituido por", es decir, por ejemplo acetamidilo, acetilo, acetilamino, amido, amino, carboxi, ciano, cicloalquilo, halógeno, halógeno alcoxi-inferior, halógeno-alquilo inferior, heterociclilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (alquilo inferior, alquilo inferior) -N, (alquilo inferior, H) N-, nitro o alquilo inferior-S (O) 2-. El sustituyente preferido es hidroxi. Los alquilo inferior sustituido preferidos son hidroxi-alquilo inferior. Los más preferidos son 2-hidroxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo.

El término "halógeno", solo o en combinación con otros grupos, indica cloro (Cl) , yodo (I) , flúor (F) y bromo (Br) .

El término "heterociclilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un anillo de 4 a 8 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados individualmente a partir de N, O o S. Se prefieren 1 o 2 heteroátomos en el anillo. El heterociclilo puede ser parte de un anillo espiro bicíclico. Son preferidos los heterociclilos de 4 a 6 miembros, más preferidos los heterociclilos de 5 a 6 miembros, cada uno que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O o S. Ejemplos de tales grupos heterociclilo incluyen pirrolidinilo (pirrolidinilo) , tetrahidrofuranilo (tetrahidrofurilo) , tetrahidrotienilo, tetrahidropiridilo (tetrahidropiridinilo) , tetrahidropiranilo (tetrahodropirilo) , azetidilo (azetidinilo) , tiazolidilo (tiazolidinilo) , oxazolidilo (oxazolidinilo) , piperidilo (piperidinilo) , morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo o oxazepanilo. Los grupos heterociclilo preferidos son tetrahidrofurilo y tetrahidropirilo.

La frase "heterociclilo sustituido por", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un heterociclilo, que está sustituido por uno o varios sustituyentes, preferiblemente 1-4 sustituyentes, por el que la sustitución en cada átomo individual del anillo es posible, con un sustituyente seleccionado individualmente de entre el grupo tal como se especifica... [Seguir leyendo]

1. Los compuestos de fórmula I,

en los que R1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente entre amino, halógeno, (alquilo C1-6, alquilo C1-6) N- y (alquilo C1-6, H) N-;

R2 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente entre amino, halógeno, halógeno alcoxi C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, (alquilo C1-6, alquilo C1-6) N-, (alquilo C1-6, H) N-, nitro y alquilo C1-6-S (O) 2-;

R3 es H, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente entre amino, halógeno, halógeno alcoxi C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, (alquilo C1-6, alquilo C1-6) N-, (alquilo C1-6, H) N-, nitro y alquilo C1-6 -S (O) 2-;

R4 se selecciona del grupo que consiste de i) H, ii) alquilo C1-6, iii) alquilo C1-6 sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente entre amino, halógeno, halógeno alcoxi C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, (alquilo C1-6, alquilo C1-6) N-, (alquilo C1-6, H) N-, nitro y alquilo C1-6

S (O) 2-, iv) heterociclilo, y v) heterociclilo sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente entre amino, halógeno, halógeno alcoxi C1-6, halógeno-alquilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo-alcoxi C1-6, alquilo C1-6, (alquilo C1-6, alquilo C1-6) N-, (alquilo C1-6, H) N-, nitro y alquilo C1-6-S (O) 2-;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 es alquilo C1-6.

3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en los que R1 es n-butilo.

4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en los que R2 es alquilo C1-6.

5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en los que R2 es metilo.

6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en los que R3 es H.

7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en los que R4 se selecciona entre

i) H, ii) alquilo C1-6, iii) alquilo C1-6 sustituido con 1-2 grupos hidroxi, y iv) heterociclilo.

8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en los que R4 se selecciona entre

i) alquilo C1-6 alquilo, ii) alquilo C1-6 sustituido con 1-2 grupos hidroxi, y iii) heterociclilo.

9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en los que R4 es isopropilo, tetrahidrofuranilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo o 2-hidroxi-2-metil-propilo.

10 Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 seleccionados individualmente del grupo que consiste en isopropilamida de ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico,

(tetrahidro-piran-4-il) -amida del ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico,

( (R) -2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico, (2-hidroxi-2-metil-propil) -amida del ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico, ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico, (tetrahidro-furan-3-il) -amida del ácido (S) -6- (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico, (2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico,

(tetrahidro-furan-3-il) -amida del ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico, y amida del ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico,

o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos 11 Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 seleccionados individualmente del grupo que consiste en (tetrahidro-furan-3-il) -amida del ácido (S) -6- (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico,

isopropilamida del ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico,

( (R) -2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico, (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico, y (2-hidroxi-1-metil-etil) -amida del ácido 6- ( (3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridazina-3-carboxílico,

o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos 12. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que dicho procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula R3R4NH (II) con un compuesto de fórmula III,

en el que R1, R2, R3 y R4 tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y R es alquilo C1-6 o H.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para el uso de acuerdo con la reivindicación 13 para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos, trastornos neurológicos crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y / o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, 45 neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , demencia causada por el SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos / compulsivos, trastorno de estrés agudo, drogodependencias, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos por deficiencia de la cognición, demencia por infartos múltiples, trastornos 50 del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis, trastorno de déficit de atención, dolor neuropático, accidente cerebrovascular y trastornos de atención o como potenciadores cognitivos.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable y / o una sustancia auxiliar 55 farmacéuticamente aceptable.