Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos.

Un compuesto que tiene la fórmula (I)**Fórmula**

o una de sus formas estereoquímicamente isómeras,

en donde

R1 es alquilo C1-6; o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, halo, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo o trifluorometoxi;

R2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R3 es hidrógeno, halo o trifluorometilo;

n es 1 o 2;

X es -CH2CH2O, -CH≥CH- o -CH2CH2;

Y es -O- o -CR4(OH)-;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-3;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol y benzomorfolina que son moduladores alostéricos positivos del subtipo 2 de receptores de glutamato metabotrópicos ("mGluR2", por sus siglas en inglés) y que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos o psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y enfermedades en las que está implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones y a la utilización de tales compuestos para la prevención o el tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicos y psiquiátricos en los que está implicado el mGluR2.

Antecedentes de la invención El glutamato es el principal neurotransmisor de tipo aminoácido en el sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato representa un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria, pero también en la percepción sensorial, el desarrollo de la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Por otra parte, el glutamato es el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, en las que hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media en la neurotransmisión sináptica a través de la activación de canales de receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR, por sus siglas en inglés) , y los receptores de NMDA, AMPA y cainato que son responsables de la transmisión excitadora rápida.

Además, el glutamato activa receptores de glutamato metabotrópìcos (mGluR, por sus siglas en inglés) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.

El glutamato activa los mGluR a través de la unión al gran dominio aminoterminal extracelular del receptor, denominado en la presente memoria punto de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio de conformación en el receptor, que da como resultado la activación de la proteína G y rutas de señalización intracelulares.

El subtipo mGluR2 se acopla negativamente a adenilato ciclasa a través de la activación de la proteína Gαi, y su activación conduce a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (SNC) , los receptores mGluR2 son abundantes principalmente en la corteza, las regiones talámicas, el bulbo olfativo accesorio, el hipocampo, el núcleo amigdalino, el núcleo caudado-el putamen y el núcleo accumbens.

Se observó en pruebas clínicas que la activación del mGluR2 es eficaz para tratar trastornos de ansiedad. Además, se observó en diversos modelos animales que la activación del mGluR2 es eficaz, representando así un nuevo enfoque terapéutico potencial para el tratamiento de la esquizofrenia, la epilepsia, la adicción/farmacodependencia, la enfermedad de Parkinson, el dolor, los trastornos del sueño y la enfermedad de Huntington.

Hasta ahora, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que se dirigen a los mGluR son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia debido a que son análogos estructurales del glutamato.

Una nueva vía para desarrollar compuestos selectivos que actúan en los mGluR es identificar compuestos que actúen a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante la unión en un punto diferente del punto de unión ortostérico altamente conservado.

Han surgido recientemente moduladores alostéricos positivos de mGluR como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Se han descritos diversos compuesto como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los documentos WO2007/104783 y WO2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica) describen respectivamente derivados de 3-ciano-piridinona y piridinona como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Ninguno de los compuestos divulgados específicamente en las mismas están relacionados estructuralmente con los compuestos de la presente invención.

Se demostró que tales compuestos no activan el receptor por sí mismos. En cambio, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato, que por sí misma induce una respuesta mínima. El análisis mutacional ha demostrado inequívocamente que la unión de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no se produce en el punto ortostérico, sino en cambio en el punto alostérico situado dentro de la región transmembranaria siete del receptor.

Los datos en animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 tienen efectos en modelos de ansiedad y psicosis similares a los obtenidos con agonistas ortostéricos. Se observó que los moduladores alostéricos de mGluR2 son activos en el sobresalto potenciado por miedo y en modelos de ansiedad de hipertermia inducida por estrés. Por otra parte, se observó que tales compuestos eran activos en la inversión de la

hiperlocomoción inducida por cetamina o anfetamina, y en la inversión de la interrupción inducida por anfetamina de la inhibición prepulsátil de los modelos de esquizofrenia con efecto de sobresalto acústico (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283) .

Estudios recientes en animales revelan además que el modulador alostérico positivo selectivo de receptor de glutamato metabotrópico subtipo 2 bifenil-indanona (BINA) bloquea un modelo de psicosis con fármacos alucinógenos, apoyando la estrategia de dirigirse a los receptores de mGluR2 para tratar la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484) .

Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta al glutamato, pero también se ha observado que potencian la respuesta a agonistas de mGluR2 ortostéricos tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan una evidencia para otro nuevo enfoque terapéutico para tratar las susodichas enfermedades neurológicas y psiquiátricas que implican mGluR2, que utilizaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con una agonista ortostérico de mGluR2.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen una actividad moduladora de receptores de glutamato metabotrópicos 2, teniendo dichos compuestos la Fórmula (I)

y sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde R1 es alquilo C1-6; o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, halo, fenilo o fenilo sustituido con halo,

trifluorometilo o trifluorometoxi;

R2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R3 es hidrógeno, halo o trifluorometilo;

n es 1 o 2;

X es -CH2CH2-O, -CH=CH-o -CH2CH2-;

Y es -O- o -CR4 (OH) -;

R4

es hidrógeno o alquilo C1-3;

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula (I) o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde R1 es alquilo C1-6; o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo o trifluorometoxi; R2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo; R3 es hidrógeno, halo o trifluorometilo; n es 1 o 2; X

es -CH2CH2-O, -CH=CH-o -CH2CH2-;

Y es -O- o -CR4 (OH) -;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-3;

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula (I) o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde R1 es alquilo C1-6; o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7 o fenilo R2 es halo, trifluorometilo o ciclopropilo; R3 es hidrógeno, halo o trifluorometilo; n es 2; X es -CH2CH2-O- o -CH=CH-; Y es -O- o -CR4 (OH) -; R4 es hidrógeno o alquilo C1-3;

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula (I) o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde

R1 es 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo; R2 es cloro, bromo, ciclopropilo o trifluorometilo; R3 es hidrógeno, cloro o trifluorometilo; n es 2; X es -CH2CH2-O- o -CH=CH-; Y es -O- o -CR4 (OH) -; R4 es hidrógeno o alquilo C1-3;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la invención se refiere a un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde R1 es alquilo C1-6; o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, halo, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo o trifluorometoxi; R2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo; R3 es hidrógeno, halo o trifluorometilo; n es 1 o 2; X es -CH2CH2O, -CH=CH-o -CH2CH2; Y es -O- o -CR4 (OH) -; R4 es hidrógeno o alquilo C1-3;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C1-6; o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo o trifluorometoxi; R2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo; R3 es hidrógeno, halo o trifluorometilo; n es 1 o 2; X es -CH2CH2O-, -CH=CH-o -CH2CH2-; Y es -O- o -CR4 (OH) -; R4 es hidrógeno o alquilo C1-3;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo; R2 es cloro, bromo, ciclopropilo o trifluorometilo; R3 es hidrógeno o cloro o trifluorometilo; n es 2; X es -CH2CH2O- o -CH=CH-; Y es -O- o -CR4 (OH) -; R4 es hidrógeno o alquilo C1-3;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es

trans-1-butil-3-cloro-4-[1- (4-hidroxi-ciclohexil) -1H-indol-5-il]-1H-piridin-2-ona (E3) o trans-1-butil-3-cloro-4-[1- (4-hidroxi-4-metil-ciclohexil) -1H-indol-5-il]-1H-piridin-2-ona (E5) .

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la utilización como un medicamento.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica según la reivindicación 5, para la utilización en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o una afección en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención está afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o a composición farmacéutica según la reivindicación 5, para la utilización en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de la personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del humor, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.

9. El compuesto o la composición farmacéutica según la reivindicación 8, en los que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizado (GAD, por sus siglas en inglés) , trastorno obsesivo-compulsivo (OCD, por sus siglas en inglés) , trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (PTSD, por sus siglas en inglés) , fobia social y otras fobias.

10. El compuesto o la composición farmacéutica según la reivindicación 8, en los que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por sustancias.

11. El compuesto o la composición farmacéutica según la reivindicación 8, en los que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del humor seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II) , trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del humor inducido por sustancias.

12. El compuesto o la composición farmacéutica según la reivindicación 8, en los que el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, epilepsia menor, epilepsia mayor, epilepsia parcial con o sin deterioro de la conciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua, y otras formas de epilepsia.

13. El compuesto o la composición farmacéutica según la reivindicación 8, en los que el trastorno de la infancia es trastorno de atención/déficit de hiperactividad.

14. El compuesto o la composición farmacéutica según la reivindicación 8, en los que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Parkinson, demencia de tipo alzhéimer, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un agonista ortostérico de mGluR2 como una preparación combinada para la utilización simultánea, separada o secuencial en el tratamiento o la prevención de una afección como las citadas en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14.