Derivados de galantamina como profármacos para el tratamiento de enfermedades del cerebro humano.

Profármaco de galantamina según la siguiente fórmula para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o neurológica asociada a un déficit colinérgico,

donde la enfermedad es seleccionada entre la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, otros tipos de demencia, esquizofrenia, epilepsia, deficiencias de oxígeno y nutrientes en el cerebro tras hipoxia, anoxia, asfixia y parada cardíaca, diversos tipos de envenenamiento, anestesia, particularmente anestesia neuroléptica, autismo, delirio posoperatorio y/o delirio posoperatorio subsindrómico, consecuencias del abuso de alcohol y de fármacos, deseo intenso adictivo de alcohol y de nicotina y consecuencias de la radioterapia.

Derivados de galantamina como profármacos para el tratamiento de enfermedades del cerebro humano La presente invención se relaciona con un derivado de galantamina seleccionado para uso como medicamento, que tiene, en comparación con la galantamina, una mayor eficacia y menores niveles de efectos colaterales adversos en el tratamiento de enfermedades del cerebro humano.

El alcaloide vegetal galantamina ha sido descrito como un inhibidor de la colinesterasa (ChE-I) y como un agente sensibilizador (APL, ligando alostéricamente potenciador) de los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) , y se ha propuesto la galantamina para el tratamiento de diversas enfermedades del cerebro humano, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (EA) . Actualmente, la adherencia de los pacientes de Alzheimer al tratamiento con ChE-I y APL es bastante baja, del orden del 20 %, siendo una razón clave los efectos adversos náusea, diarrea, vómito, anorexia y calambres musculares. En el caso de la galantamina, la mayoría de estos efectos adversos se deben a las acciones del fármaco mientras pasa a través del tracto gastrointestinal y a su más bien limitada permeación a través de la barrera hematoencefálica (BHE) hacia el interior del cerebro. Para ayudar a los pacientes a hacer frente a los efectos adversos de la galantamina, la dosis diaria del fármaco recomendada por el fabricante se limita a 16-24 mg al día, y se alcanza lentamente esta dosis mediante un aumento de dosis por etapas, comenzando con 4 mg/día y a lo largo de un período de 2-3 meses.

Los niveles de acumulación de galantamina en el cerebro, más bien bajos, cuando se administra como el fármaco no modificado son un serio inconveniente con respecto al uso terapéutico del fármaco, es decir, para el tratamiento de trastornos cognitivos, tales como la EA. Como indica la razón cerebro a plasma de ~ 1, 3, sólo una pequeña parte del fármaco administrado alcanza el cerebro, y los elevados niveles del fármaco en otros tejidos (periféricos) causan la mayor parte, si no todos, de los efectos adversos observados. La acción mayormente periférica de la galantamina está también indicada en su uso previo para el tratamiento de una serie de trastornos neuromusculares, incluyendo la miastenia gravis y la poliomielitis.

En WO2007/039138 y EP 1777222 se hace referencia a la baja hidrofobicidad y el limitado reparto relacionado en el cerebro humano de la galantamina, y se proponen varios procedimientos para resolver estos inconvenientes de una medicación que se supone que actúa sobre moléculas diana localizadas en el sistema nervioso central cerebral. En el mismo documento, se describen numerosos derivados de la galantamina que mejoran significativamente el transporte del respectivo compuesto a través de la barrera hematoencefálica (BHE) , y se proponen como fármacos para el tratamiento de varias enfermedades asociadas a déficits cognitivos.

EP-A 648 771, EP-A 649 846 y EP-A 653 427 describen todas derivados de galantamina, un procedimiento para su preparación y su uso como medicamentos; sin embargo, ninguna de estas solicitudes considera formas y medios para aumentar la penetración a través de la barrera hematoencefálica y la razón cerebro a plasma de los compuestos base y de los derivados.

US 6.150.354 se refiere a varios análogos de galantamina para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no se considera la modificación química selectiva con el fin de aumentar la penetración a través de la barrera hematoencefálica.

WO 01/74820, WO 00/32199 y WO 2005030333 se refieren a derivados y análogos de galantamina para el tratamiento de varias enfermedades del cerebro humano y otras y para el daño cerebral funcional agudo. Sin embargo, no se consideran modificaciones químicas selectivas u otros medios para mejorar la penetración a través de la barrera hematoencefálica y la razón de concentración cerebro a sangre.

WO 88/08708, WO 99/21561, WO 01/43697 y US 2003/0162770 se refieren a derivados y análogos de la galantamina para el tratamiento de diversos síntomas cognitivos. Sin embargo, no se consideran modificaciones químicas selectivas u otros medios para mejorar la razón de concentración cerebro a sangre.

WO 2005/030713 se refiere a un método para la síntesis de isómeros ópticos de la galantamina a partir de un 55 derivado bromoamida de la narwedina. Sin embargo, no trata de otros derivados de la galantamina, o de su uso como medicamentos, o de modificaciones químicas destinadas a aumentar la razón de concentración cerebro a sangre de dichos compuestos.

WO 97/40049 describe varios derivados de benzazepinas y compuestos relacionados que pueden ser aplicados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no se facilita ningún concepto en esta solicitud para aumentar la penetración de los compuestos a través de la barrera hematoencefálica y obtener una elevada razón de concentración cerebro a sangre.

El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos utilizables como profármacos o como medicamento 65 con elevados efectos farmacodinámicos en el sistema nervioso central cerebral y bajos efectos colaterales periféricos.

Se consigue este objetivo mediante el compuesto y la composición provistos en las reivindicaciones.

Los derivados propuestos fueron diseñados como profármacos, en el sentido de que son capaces de pasar de manera eficaz la barrera hematoencefálica (BHE) y, después de pasar la BHE, son substratos de enzimas 5 endógenas y, tras escisión enzimática, producen galantamina. Como resultado de la escisión enzimática a galantamina de dichas progalantaminas en el cerebro, se alcanza una concentración local de galantamina en el cerebro significativamente mayor que mediante la administración de la misma dosis de la galantamina original. La concentración de fármaco relativamente mayor en el cerebro alcanzada mediante la administración de progalantamina dará entonces como resultado una mayor eficacia a una dosis dada, y la mejor distribución cerebro a 10 tejidos periféricos dará como resultado menos efectos colaterales del tratamiento o menos significativos. Estos efectos representan mejoras significativas de los presentes regímenes de tratamiento, ya que la eficacia como tratamiento para enfermedades cerebrales de la galantamina no modificada (y de todos los demás ChE-I actualmente aprobados para este fin) es más bien limitada, aunque estadísticamente significativa, posiblemente debido a la baja dosificación. Por lo tanto, normalmente se alcanza la eficacia sólo después de una cuidadosa titulación creciente (a lo largo de meses) de la dosis diaria, para mantener una suficiente adherencia de los pacientes a los efectos colaterales mayormente gastrointestinales asociados al tratamiento con ChE-I.

Los inventores vieron que una cuidadosa selección en cuanto al tipo de substituyente y la posición de la substitución usando galantamina como estructura base da lugar a compuestos altamente eficaces. Se obtienen tales compuestos muy eficaces que tienen buenas propiedades de paso a través de la barrera hematoencefálica y que son eficazmente escindidos por una esterasa tras su paso a través de la BHE con compuestos que tienen la fórmula general I

siendo R1 un substituyente que tiene propiedades estéricas e hidrofóbicas particulares.

La presente invención, por lo tanto, se relaciona con un éster de galantamina que como tal tiene poca o ninguna actividad como ChE-I y APL en comparación con la galantamina. Por lo tanto, siempre que el compuesto permanezca sin escindir, éste no interacciona con las moléculas diana habituales de la galantamina y por ello es en gran parte inactivo en la producción de efectos terapéuticos y/o colaterales.

La reducida reactividad de las progalantaminas queda demostrada por los siguientes resultados:

1. Actividad significativamente reducida como ChE-I, en comparación con la galantamina.

2. Actividad reducida como APL nicotínico, en comparación con la galantamina.

3. Efectos colaterales gastrointestinales reducidos, en comparación con la galantamina.

Se investigaron todos estos enfoques y se explican en los ejemplos y se muestran en las figuras.

Según la invención, se ha descubierto que un éster particular de la galantamina exhibe razones de concentración cerebro a sangre inesperadamente elevadas (RCB-proGal > 6, en comparación con RCB-Gal ~ 1, 3) , y en el cerebro se 45 escinde enzimáticamente con relativa lentitud a galantamina. Por lo tanto, como se discute a continuación con más detalle, la progalantamina es excepcionalmente idónea para el tratamiento de enfermedades humanas asociadas a déficits colinérgicos, tales como la enfermedad... [Seguir leyendo]

1. Profármaco de galantamina según la siguiente fórmula para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o neurológica asociada a un déficit colinérgico, donde la enfermedad es seleccionada entre la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, otros tipos de demencia, esquizofrenia, epilepsia, deficiencias de oxígeno y nutrientes en el cerebro tras hipoxia, anoxia, asfixia y parada cardíaca, diversos tipos de envenenamiento, anestesia, particularmente anestesia neuroléptica, autismo, delirio posoperatorio y/o delirio posoperatorio subsindrómico, consecuencias del abuso de alcohol y de fármacos, deseo intenso adictivo de alcohol y de nicotina y consecuencias de la radioterapia.

2. Composición farmacéutica que comprende un profármaco de galantamina según GLN 1062 para uso como medicamento en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa o psiquiátrica o neurológica asociada a un déficit colinérgico según la reivindicación 1.