Derivados de diazepan como moduladores de receptores de quimiocinas.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en el que

es un enlace simple;

A es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, halo alquilo C1-6 y halo alcoxi C1-6;

L es un enlace, N(R')-C(≥O), NH-C(≥S) o CH≥CH-C(≥O), en el que R' es hidrógeno o alquilo C1-4;

R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Rd, y en el que uno de los átomos de carbono en el anillo de dicho heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente reemplazado por C≥O o SO2; y/o uno de los átomos de carbono en el anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 es también un átomo de carbono de anillo, de otro anillo que es cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 y en los que uno o dos átomos de carbono en el anillo de dicho otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo;

R3 y R4 son, independientemente el uno del otro, seleccionados entre el grupo que consiste en:

- hidrógeno,

- hidroxi,

- alquilo C1-6,

- alcoxi C1-6,

- cicloalquilo C3-7,

- cicloalquil C3-7-alquilo C1-6,

- alcoxicarbonilo C1-6,

- carboxilo,

- carbamoílo,

- carbamoílo sustituido con mono o di-alquilo C1-6,

- alcoxicarboniloxi C1-6,

- aminocarboniloxi sustituido con mono o di-alquilo C1-6,

- alquilcarboniloxi C1-20-alquilo C1-6,

- alcoxicarboniloxi C1-20-alquilo C1-6,

- arilcarboniloxi-alquilo C1-6, en el cual, dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halo alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo alcoxi C1-6;

- aminocarboniloxi-alquilo C1-6 sustituido con mono o di-alquilo C1-6,

- aminocarboniloxi-alquilo C1-6 sustituido con arilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halo alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo alcoxi C1-6

- hidroxi-alquilo C1-6,

- alcoxi C1-6-alquilo C1-6,

- halógeno o

- halo alquilo C1-6.

Derivados de diazepan como moduladores de receptores de quimiocinas La invención se refiere a nuevos compuestos heterociclilo de fórmula (I),

en la que

es un enlace simple;

A es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, halo alquilo Ci_6 y halo alcoxi Ci_6;

L es un enlace, N(R')-C(=), NH-C(=S) o CH=CH-C(=), en el que R' es hidrógeno o alquilo Ci_4;

R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Rd, y en el que uno de los átomos de carbono en el anillo de dicho heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente reemplazado por C= o SO2; y/o

uno de los átomos de carbono en el anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 es también un átomo de carbono del anillo de otro anillo que es cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1.6 y en los que uno o dos átomos de carbono en el anillo de dicho otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo;

R3 y R4 se seleccionan, independientemente el uno del otro, entre el grupo que consiste en:

hidrógeno,

hidroxi,

alquilo C1-6,

alcoxi C1-6,

cicloalquilo C3_7,

cicloalquil C3_7-alquilo Ci_6,

alcoxicarbonilo C1.6,

carboxilo,

carbamoílo,

carbamoílo sustituido con mono o di-alquilo C1.6, alcoxicarboniloxi C1.6,

aminocarboniloxi sustituido con mono o di-alquilo C1-6, alquilcarboniloxi Ci_2o-alqu¡lo Ci_6, alcoxicarboniloxi Ci_2o-alquilo Ci_6,

arilcarboniloxi-alquilo Ci.6, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci.6, halo alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo alcoxi C1-6;

aminocarboniloxi-alquilo C1-6 sustituido con mono o di-alquilo C1.6,

aminocarboniloxi-alquilo C1.6 sustituido con arilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a

tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6,

halo alquilo C1.6, alcoxi C1.6 y halo alcoxi C1.6;

hidroxi-alquilo Ci_6,

alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6,

halógeno o

halo alquilo C1.6;

p es o 1;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci.6 o cicloalquilo C3.7, en el que dicho alquilo C-|.6 y dicho cicloalquilo C3.7 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en amino, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo sustituido con mono o di-alquilo C1-6 y alcoxicarbonilo Ci_6; o

R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman cicloalquilo C3-7 o heterociclilo;

R7, R8, R9 y R1 están, independientemente los unos de los otros, seleccionados entre el grupo que consiste en:

hidrógeno,

carboxilo,

carbamoílo,

carbamoílo sustituido con mono o di-alquilo Ci-e,

alquilo C-i-6 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi Ci.e, carboxilo, carbamoílo, carbamoílo sustituido con mono o di-alquilo Cve y alcoxicarbonilo Ci_6, arilo y heteroarilo, en el que dicho arilo y dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halo alquilo Ci_6, alcoxi Ci.6 y halo alcoxi Ci_6; cicloalquilo C3-7 o arilo;

Rd es hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1.6, halo alquilo C1.6, hidroxi alquilo C1.6, alcoxi C1.6, alcoxi Ci_6-alqu¡lo C-i-6, cicloalquilo C3.7, alcoxicarbonilo C1.6, alquil Ci-6-carboniloxi, acilo, -C()NRaRb, -NRa-C()-Rb, -NRa-C()-Rb, -NRa-C()-NRb, -NRa-S2-Rb, -NRa-SO2-NRbR, -C()NRaRb, -C()Ra, alquilsulfonilo Ci.6, alquilsulfinilo C1.6, alquiltio C1-6, fenilo, fenil-alquilo C1.3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1.3 y heterociclilo, y estando el fenilo de dicho fenilo y dicho fenil-alquilo C1.3, el heteroarilo de dicho heteroarilo y dicho heteroaril-alquilo C1.3, y el heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo Ci.6, halo alquilo Ci.6, hidroxi alquilo Ci.6l alcoxicarbonilo Ci.6, acilo, -C()NRaRb, -NRa-C()-Rb, -NRa-C()-Rb, -NRa-C()-NRb, -NRa-S2-Rb, -NRa-S2-NRbRc, -C()NRaRb, -C()Ra, alquilsulfonilo C1.6, estando alquilsulfinilo C1.6 y alquiltio C1.6 y uno o dos átomos de carbono en el anillo del heterociclilo opcionalmente reemplazados por un grupo carboxilo;

Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno o alquilo C1.6; n es un número entero de a 2; m es un número entero de a 2; m+n es un número entero de a 3;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Además, la divulgación se refiere a un proceso y a un intermediario para la fabricación de los compuestos anteriores, de composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, al uso de estos compuestos para la producción de preparaciones farmacéuticas.

Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas del receptor CCR2 (Receptor de Quimiocinas 2/receptor de la proteína quimiotáctica de monocitos 1) y/o también antagonistas del receptor CCR5 (Receptor de Quimiocinas 5) y/o del receptor CCR3 (Receptor de Quimiocinas 3). Las quimiocinas son una familia de citocinas pequeñas proinflamatorias secretadas que funcionan como quimioatrayentes para leucocitos. Estos promueven el tráfico de leucocitos desde los lechos vasculares a los tejidos circundantes en respuesta a señales inflamatorias. La quimiotaxis comienza después de la unión de las quimiocinas a receptores (RAPG) iniciando la rutas de señalización que implican un flujo de Ca aumentado, la inhibición de la producción de AMPc, reordenamientos del citoesqueleto, la activación de integrinas y procesos de movilidad celular y un aumento de la expresión de proteínas de adhesión.

Se considera que las quimiocinas proinflamatorias están implicadas en el desarrollo de la ateroesclerosis y otras enfermedades importantes con componentes inflamatorios como la artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, el rechazo a trasplantes y la lesión por isquemia de reperfusión con efectos específicos prominentes en la nefropatía y las enfermedades vasculares periféricas. Se considera que la proteína quimiotáctica de monocitos 1 es la principal quimiocina estimulada que media, procesos inflamatorios en estas enfermedades a través del receptor CCR2 en monocitos y algunos linfocitos T. Además, se discute que MCP-1/CCR2 estén relacionados con la progresión del síndrome metabólico a etapas más graves de obesidad y enfermedades diabéticas. CCR2 también se ha relacionado con la infección por VIH, y consecuentemente al curso de las enfermedades autoinmunes, a través de su heterodimerización con CCR5 que tiene un papel como correceptor para la entrada viral en las células hospedadoras.

Por lo tanto, CCR2 puede ser una diana de una nueva medicina para el tratamiento de las enfermedades vasculares periféricas, y más específicamente para el tratamiento de pacientes con isquemia crítica de las extremidades. Además, los resultados de los estudios y experiencias del desarrollo de una nueva medicina para CCR2 para esta indicación pueden facilitar seguimiento del desarrollo para el tratamiento de la ateroesclerosis. Existe una gran cantidad de información de modelos animales en ratones ko en MCP-1 y CCR-2 en orígenes de ts o apoE-/- o LDL-R-/- que muestran que la ruta MCP-1/CCR2 es esencial para el reclutamiento de monocitos/macrófagos, y también para la

hiperplasia de la íntima y la formación y estabilidad de las lesiones ateroescleróticas. Además, numerosos informes describen la implicación de la ruta de MCP-1/CCR2 en el hombre después de lesiones y en diversos procesos Inflamatorios, incluyendo los de los lechos vasculares.

La presente invención proporciona los nuevos compuestos de fórmula (I) que son antagonistas del receptor CCR2, con alguna actividad antagonista también en CCR3 y CCR5.

A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos que se usan para describir la invención en el presente documento.

La expresión "halógeno", "átomo de halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Son grupos preferidos de

"halógeno", flúor o cloro.

La expresión "alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

(I)

en el que

es un enlace simple;

A es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, halo alquilo Ci_6 y halo alcoxi Ci_6;

L es un enlace, N(R')-C(=), NH-C(=S) o CH=CH-C(=), en el que R' es hidrógeno o alquilo Ci_4;

R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Rd, y en el que uno de los átomos de carbono en el anillo de dicho heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente reemplazado por C= o S2; y/o uno de los átomos de carbono en el anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 es también un átomo de carbono de anillo, de otro anillo que es cicloalquilo C3.7 o heterociclilo, que está opclonalmente sustituido con alquilo Ci_6 y en los que uno o dos átomos de carbono en el anillo de dicho otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo;

R3 y R4 son, independientemente el uno del otro, seleccionados entre el grupo que consiste en:

- hidrógeno,

- hidroxi,

- alquilo C1-6,

- alcoxi Ci_e,

- cicloalquilo C3.7,

- cicloalquil C3-7-alquilo C-i-e,

- alcoxicarbonilo C-ue,

- carboxilo,

- carbamoílo,

- carbamoílo sustituido con mono o di-alquilo C-ue,

- alcoxicarboniloxi C-ue,

- aminocarboniloxi sustituido con mono o di-alquilo Ci-e,

- alquilcarboniloxi Ci_2o-alquilo Ci-e,

- alcoxicarboniloxi Ci_2-alqu¡lo Ci-e,

- arilcarboniloxi-alquilo Ci_6, en el cual, dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci.6, halo alquilo C1.6, alcoxi C1-6 y halo alcoxi Ci_e;

- aminocarboniloxi-alquilo C-ue sustituido con mono o di-alquilo C-ue,

- aminocarboniloxi-alquilo C1. sustituido con arilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1.6, halo alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 y halo alcoxi C-|.6

- hidroxi-alquilo Ci_6,

- alcoxi Ci-6-alquilo C-ue,

- halógeno o

- halo alquilo Ci_e;

p es o 1;

R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C-i-e o cicloalquilo C3.7, en el que dicho alquilo Ci.e y dicho cicloalquilo C3.7 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente

entre el grupo que consiste en amino, hidroxi, carboxilo, carbamoilo, carbamoílo sustituido con mono o di-alquilo Ci.6 y alcoxicarbonilo Ci_6; o R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3.7 o heterociclilo;

R7, R8, R9 y R1 son independientemente uno del otro, seleccionados entre el grupo que consiste en:

- hidrógeno,

- carboxilo,

- carbamoilo,

- carbamoilo sustituido con mono o di-alquilo C1.6,

- alquilo Ci.6, está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyeles seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alcoxi Ci.6, carboxilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con mono o di-alquilo C1.6 y alcoxicarbonilo Ci.6, arilo y heteroarllo, en el que dicho arllo y dicho heteroarilo están opclonalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci.6, halo alquilo Ci.6, alcoxi C1.6 y halo alcoxi Ci-6¡

- cicloalquilo C3.7 o

- arilo;

Rd es hidroxi, daño, NRaRb, halógeno, alquilo Ci.6, halo alquilo C1.6, hidroxi alquilo Ci.6, alcoxi Ci.6, alcoxi C1.6 alquilo Ci.6, cicloalquilo C3.7, alcoxicarbonilo Ci_6, alquil Ci.6-carbon¡lox¡, acilo, -C()NRaRb, -NRa-C()-Rb, -NRa-C()-Rb, -NRa-C()-NRb, -NRa-S2-Rb, -NRa-SO2-NRbR, -C()NRaRb, -C()Ra, alquilsulfonilo Ci_6, alqullsulfinllo C1.6, alquiltio C1.6, fenilo, fenil-alquilo C1.3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1.3 y heterociclilo, y estando el fenilo de dicho fenilo y dicho fenil-alquilo C1.3, el heteroarilo de dicho heteroarilo y dicho heteroaril-alquilo C1.3, y el heterociclilo, opclonalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, ciano, NRaRb, halógeno, alquilo C1.6, halo alquilo C1.6, hidroxi alquilo C1.6, alcoxicarbonilo Ci.6, acilo, -C()NRaRb, -NRa-C()-Rb, -NRa-C()-Rb, -NRa-C()-NRb, -NRa-S2-Rb, -NRa-S2-NRbRc, -C()NRaRb, -C()Ra, alquilsulfonilo Ci.6, alqullsulfinilo Ci.6 y alquiltio Ci.6 y uno o dos átomos de carbono en el anillo del heterociclilo están opcionalmente reemplazados por un grupo carboxilo;

Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno o alquilo Ci_6; n es un número entero de a 2; m es un número entero de a 2; m+n es un número entero de a 3;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en cloro, flúor, trlfluorometllo y trlfluorometoxl.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en el que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una piperidilo o pirrolidinilo, y dicho piperidilo y pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi

alquilo C1-6 e hidroxi alquilo C1-6, y/o

uno de los átomos de carbono en el anillo de dicho piperidilo y pirrolidinilo formados por R1 y R2 está también

compartido por un cicloalquilo C3.7. o un heterociclilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un (S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-ilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que neso1,mes1o2yn + m

es 1 o 2.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que uno de R3 y R4 es hidrógeno o hidroxi alquilo Ci_4 y el otro es hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que uno de R5 y R6 es hidrógeno o alquilo C1.4 y el otro es hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que uno de R9 y R1 es hidrógeno o alquilo C1.4 y el otro es hidrógeno, y uno de R7 y R8 es carbamoilo, carboxilo o hidrógeno y el otro es hidrógeno.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que uno de R9 o R1 es metilo y el otro es hidrógeno, y R7, R8 son hidrógeno, más preferentemente R7, R8, R9 y R1 son hidrógeno.

1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en el que Les NH-C(=) o un enlace, más preferentemente L es NH-C(=).

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que uno de R5 y R6 es hidrógeno o metilo y el otro es hidrógeno, R7, R8, R9 y R1 son hidrógeno, en el que L es NHC(=), y R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman (S)-4-hidroxl-6-aza-esp¡ro[2,5]oct-6-ilo.

12. Un compuesto de fórmula (I") de acuerdo con la reivindicación 1,

en el que A, L, n, m, R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R1, Rd son como se han definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

13. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

(4-Trifluorometil-fenil)-amida del ácido (S)-4-[4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-4-oxo-butil]-2-metil-3- oxo-piperazin-1-carboxílico

(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (S)-4-[(S)-4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-1-hidroximetil-4- oxo-butil]-2-metil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico

(S)-4-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-1-[4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-4-oxo-butil]-3-metil-piperazin- 2-o na

1-[((E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan-5-ona (3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 4-[4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-4-oxo-butil]-5-oxo-

[1.4] diazepano-1 -carboxílico;

1-((3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-[(S)-4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-1-hidroximetil-4-oxo-butil]-

[1.4] diazepan-5-ona;

(R)-1-(3,4-Bis-trifluorometil-fenil)-4-[(S)-4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-1-hidroximetil-4-oxo-butil]-2- metil-[1,4]diazepan-5-ona;

(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (S)-4-[(S o R)-3-fluoro-4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-4- oxo-butil]-2-metil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico;

(3,4-Bis-trifluorometil-fenil)-amida del ácido (S)-4-[(S)-4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-1-hidroximetil- 4-oxo-butil]-2-metil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico;

(3S,6S)-N1-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-4-(4-((S)-4-hidroxi-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)-4-oxobutil)-6-metil-5- oxopiperazin-1,3-dicarboxamida;

1-[(3,4-Bis-trifluorometil-fenil)-amida] de 3-amida del ácido (3S,6S)-4-[4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il) -4-oxo-butil]-6-metil-5-oxo-piperazin-1,3-dicarboxílico.

14. Los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1-14 para su uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad arterial oclusiva periférica, isquemia crítica de las extremidades, pacientes con placa ateroesclerótica vulnerable, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, lesión por isquemia-reperfusión, ictus, cardiomiopatía, restenosis, artritis reumatoide, diabetes y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, dolor neuropátlco, aterotrombosis y/o quemaduras/úlceras en diabetes/isquemia crítica de las extremidades o asma.