Derivados de acrilamida como agentes antibióticos.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que, independientemente en cada aparición,

A es un anillo monocíclico de 4 - 7 átomos que contiene 0 - 2 heteroátomos, un anillo bicíclico de 8 - 12 átomos que contiene 0 - 4 heteroátomos o un anillo tricíclico de 8 - 12 átomos que contiene 0 - 6 heteroátomos en el que los anillos son independientemente de naturaleza alifática, aromática, heteroarilo o heterocíclica, los heteroátomos se eligen de entre N, S u O y los anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de entre alquilo C1-4, OR", CN, OCF3, F, Cl, Br, I; en la que R" es H, alquilo, aralquilo o heteroaralquilo;

R es

en la que, independientemente en cada aparición,

R1 es H, alquilo o arilo;

R2 y R3 tomados conjuntamente forman un anillo espirocíclico; y

R5 es H, alquilo o arilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Derivados de acrilamida como agentes antibióticos

Subvención gubernamental

Esta invención se llevó a cabo con la subvención proporcionada por el National Institute of Health; por lo tanto, el gobierno tiene ciertos derechos sobre la invención.

Introducción [0002] Las infecciones causadas o relacionadas con bacterias son una causa importante de enfermedades humanas en todo el mundo y la frecuencia de resistencias a los antibióticos habituales ha aumentado drásticamente en la última década. Por lo tanto, existe una necesidad y una demanda médica no satisfecha de nuevos agentes que actúen frente a objetivos bacterianos.

Algunos ejemplos de potenciales objetivos bacterianos son las enzimas implicadas en la biosíntesis de ácidos grasos. Aunque la ruta global de la biosíntesis de ácidos grasos saturados es similar en todos los organismos, el sistema de la sintasa de ácidos grasos (FAS) varía considerablemente con respecto a su 20 organización estructural. Se cree que los vertebrados y las levaduras poseen una FAS en la que todas las actividades enzimáticas están codificadas en una o dos cadenas polipeptídicas, respectivamente y la proteína portadora de acilo (ACP) es una parte integral del complejo. Por el contrario, en la FAS bacteriana, se sabe que cada una de las reacciones está catalizada por una enzima monofuncional distinta, y la ACP es una proteína pequeña. Por lo tanto, puede ser posible conseguir la inhibición selectiva del sistema bacteriano mediante los agentes apropiados.

Uno de dichos potenciales objetivos bacterianos es la proteína Fab I. Se cree que la Fab I (previamente denominada EnvM) funciona como una reductasa de la enoil-ACP en la etapa final de las cuatro fracciones implicadas en cada ciclo de biosíntesis bacteriana de ácidos grasos. Se cree que en esta vía la primera etapa está 30 catalizada por la sintasa de la β-cetoacil-ACP, que condensa la malonil-ACP con la acetil-CoA (Fab H, sintasa III) . Se cree que en las rondas posteriores, la malonil-ACP es condensada con la cadena en crecimiento de la acil-ACP (Fab B y Fab F, sintasas I y II, respectivamente) . Se cree que la segunda etapa del ciclo de elongación es la reducción del cetoéster por parte de la reductasa de la β-cetoacil-ACP dependiente de NADPH (Fab G) . La posterior deshidratación por parte de la deshidratasa de la β-hidroxiacil-ACP (tanto Fab A como Fab Z) da lugar a la trans-235 enoil-ACP. Finalmente, en la etapa cuatro, la etapa de trans-2-enoil-ACP se convierte en acil-ACP mediante una reductasa de la enoil-ACP dependiente de NADH (o de NADPH) (Fab I) . Las rondas adicionales de este ciclo, que añaden dos átomos de carbono por ciclo, conducirían finalmente a la palmitoil-ACP (16C) , donde el ciclo se detiene debido principalmente a una inhibición por retroalimentación de la Fab I por parte de la palmitoil-ACP. Por lo tanto, se cree que la Fab I es una importante enzima biosintética y es un punto regulador clave en la ruta sintética global

de la biosíntesis bacteriana de ácidos grasos.

En algunas bacterias, la etapa final de la biosíntesis de ácidos grasos está catalizada únicamente por la Fab I, en otras por la Fab K, una reductasa dependiente de NADH y de FMN, e incluso otras utilizan tanto la Fab I como la Fab K. La presente invención proporciona, en parte, compuestos y composiciones con propiedades 45 inhibidoras de la Fab I.

Resumen de la invención [0006] En parte, la presente invención está dirigida a compuestos con propiedades inhibidoras de la Fab I, así

como de otras enzimas. Otros usos para los compuestos y composiciones en cuestión serán fácilmente discernibles por los expertos en la técnica.

En parte, la presente invención está dirigida a compuestos que afectarán a múltiples especies, los denominados antibacterianos de "amplio espectro". Alternativamente, pueden identificarse compuestos en cuestión 55 que son selectivos para una o más especies bacterianas o de otros no mamíferos y no para una o más especies de mamíferos (especialmente el ser humano) .

En parte, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto con propiedades inhibidoras de la Fab I.

Las composiciones en cuestión pueden administrarse mediante uno de una diversidad de medios conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos en cuestión pueden prepararse según se describe en este documento y como conocen los expertos en la técnica.

La actividad antimicrobiana de célula completa de las composiciones antibacterianas de la presente invención puede determinarse mediante una microdilución en caldo mediante el uso del procedimiento recomendado en los National Committee for Clinical Laborator y Standards (NCCLS) , Documento M7-A5, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically". Las composiciones de la presente invención pueden ensayarse, por ejemplo, en diluciones duplicadas sucesivas que varían entre 0, 06 y 32 mcg/ml. En cada ensayo puede evaluarse un grupo de hasta 12 cepas bacterianas o más. Un grupo puede consistir, por ejemplo, en las siguientes cepas de laboratorio: Enterococcus faecalis 29212, Staphylococcus aureus 29213, Staphylococcus aureus 43300, Moraxella catarrhalis 49143, Haemophilus influenzae 49247, Streptococcus pneumoniae 49619, Staphylococcus epidermidis 1024939, Staphylococcus epidermidis 1024961, Escherichia coli AG100 (AcrAB+) ,

Escherichia coli AG100A (AcrAB -) , Pseudomonas aeruginosa K767 (MexAB+, OprM+) , Pseudomonas aeruginosa K1119 (MexAB -. OprM -) . Después puede determinarse la concentración inhibidora mínima (MIC) como la menor concentración de la composición en cuestión que inhibió un crecimiento visible. Puede usarse un espectrofotómetro para ayudar a la determinación de punto final de la MIC.

Algunos ejemplos no limitantes de bacterias con las que pueden usarse los compuestos o las composiciones antibacterianas de la presente invención para destruir o inhibir su crecimiento incluyen un miembro del género Streptococcus, Staphylococcus, Bordetella, Cor y nebacterium, Mycobacterium, Neisseria, Haemophilus, Actinomycetes, Streptomycetes, Nocardia, Enterobacter, Yersinia, Francisella, Pasturella, Moraxella, Acinetobacter, Er y sipelothrix, Branhamella, Actinobacillus, Streptobacillus, Listeria, Calymmatobacterium, Brucella, Bacillus,

Clostridium, Treponema, Escherichia, Salmonella, Kleibsiella, Vibrio, Proteus, Erwinia, Borrelia, Leptospira, Spirillum, Campylobacter, Shigella, Legionella, Pseudomonas, Aeromonas, Rickettsia, Chlamydia, Borrelia, Propionibacterium acnes y Mycoplasma y que adicionalmente incluyen, pero no se limitan a, un miembro de la especie o del grupo, Streptococcus del Grupo A, Streptococcus del Grupo B, Streptococcus del Grupo C, Streptococcus del Grupo D, Streptococcus del Grupo G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,

Streptococcus faecalis, Streptococcus faecium, Streptococcus durans, Neisseria gonorrheae, Neisseria meningitidis, coagulase negative Staphylococci, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Cor y nebacterium diptheriae, Gardnerella vaginalis, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium leprae, Actinomyctes israelii, Listeria monocytogenes, Bordetella pertusis, Bordatella parapertusis, Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Haemophilus influenzae, Haemophilus aegyptius,

Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Bordetella, Salmonella typhi, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Yersinia pestis, Kleibsiella pneumoniae, Serratia marcessens, Serratia liquefaciens, Vibrio cholera, Shigella dysenterii, Shigella flexneri, Pseudomonas aeruginosa, Franscisella tularensis, Brucella abortis, Bacillus antracis, Bacillus cereus, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Treponema pallidum, Rickettsia rickettsii, Helicobacter pylori o Chlamydia trachomitis.

En otro aspecto, los compuestos o las composiciones en cuestión pueden usarse para el tratamiento de infecciones bacterianas.

En ciertas formas de realización, la presente invención proporciona las composiciones antibacterianas 45 de la presente invención y métodos de uso de las mismas, para la reducción y el alivio de al menos uno de los trastornos o afecciones causadas por bacterias basándose en un régimen terapéutico. En ciertos aspectos, la presente invención contempla el seguimiento de dichos trastornos o afecciones como parte de cualquier régimen terapéutico, que puede ser administrado a corto plazo y/o a largo plazo. Estos aspectos de la invención pueden ser particularmente útiles en los regímenes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en la que, independientemente en cada aparición,

A es un anillo monocíclico d.

4. 7 átomos que contiene 0 -2 heteroátomos, un anillo bicíclico d.

8. 12 átomos que contiene 0 -4 heteroátomos o un anillo tricíclico d.

8. 12 átomos que contiene 0 -6 heteroátomos en el que los anillos son independientemente de naturaleza alifática, aromática, heteroarilo o heterocíclica, los heteroátomos se eligen de entre N, S u O y los anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos elegidos de entre alquilo C1-4, OR", CN, OCF3, F, Cl, Br, I; en la que R" es H, alquilo, aralquilo o heteroaralquilo; R es

en la que, independientemente en cada aparición,

R1 es H, alquilo o arilo; R2 y R3 tomados conjuntamente forman un anillo espirocíclico; y R5 es H, alquilo o arilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se elige de entre los siguientes:

en las que, independientemente en cada aparición,

R7 es H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C1-4, OR", CN, OCF3, F, Cl, Br, I; en la que R" es H, alquilo, aralquilo 5 o heteroaralquilo; y

L es O, So NR5.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se elige de entre los siguientes: 10

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la fórmula Ia:

en la que:

A se elige de entre los siguientes:

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se elige de entre los siguientes:

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto inhibe la Fab I con una Ki de 5 μMo menos.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto inhibe la Fab I con una CI50 de 30 μMo menos.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto inhibe la Fab I con una MIC de 32 μg/ml o menos. 25

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición de la reivindicación 9, en la que la composición está formulada para su administración 30 intravenosa.

11. La composición de la reivindicación 9, en la que la composición está formulada para su administración inyectable.

12. La composición de la reivindicación 9, en la que la composición está formulada para su aplicación tópica.

13. La composición de la reivindicación 9, en la que la composición está formulada como un supositorio.

14. La composición de la reivindicación 9, en la que la composición está formulada para su administración sistémica.

15. La composición de la reivindicación 9, en la que la composición está formulada para su administración oral. 15

16. La composición de la reivindicación 14, en la que la composición está formulada en comprimidos de forma que la cantidad de compuesto proporcionada en los 20 comprimidos, si se toma conjuntamente, proporciona una dosis de al menos la DE50 pero no más de diez veces la DE50.

17. La composición de la reivindicación 9, en la que la composición está formulada para su administración parenteral de forma que la cantidad de compuesto proporcionada en 20 cc de una inyección en bolo proporciona una dosis de al menos la DE50 pero no más de diez veces la DE50.

18. La composición de la reivindicación 9, en la que la composición está formulada para su administración mediante infusión intravenosa de forma que la cantidad de compuesto proporcionada en un litro de disolución inyectable intravenosa proporciona una dosis de al menos la DE50 pero no más de diez veces la DE50.

19. Una píldora para reducir los niveles bacterianos en un sujeto con una enfermedad relacionada con bacterias, que comprende un compuesto de la reivindicación 1. 30

20. La píldora de la reivindicación 19, en la que la píldora proporciona un tratamiento bacteriano eficaz durante al menos aproximadamente 8 horas.

21. La píldora de la reivindicación 19, en la que la píldora proporciona un tratamiento bacteriano eficaz 35 durante al menos aproximadamente 12 horas.

22. La píldora de la reivindicación 19, en la que la píldora proporciona un tratamiento bacteriano eficaz durante al menos aproximadamente 24 horas.

23. La píldora de la reivindicación 19, en la que la píldora proporciona un tratamiento bacteriano eficaz durante al menos aproximadamente una semana.

24. Un paquete de píldoras en un número suficiente para el tratamiento de una enfermedad bacteriana,

que comprende una pluralidad de píldoras en la que cada píldora comprende un compuesto de la reivindicación 1. 45

25. El paquete de píldoras de la reivindicación 24, en el que el paquete contiene al menos 5 píldoras.

26. El paquete de píldoras de la reivindicación 24, en el que el paquete contiene al menos 10 píldoras.

27. El paquete de píldoras de la reivindicación 24, en el que el paquete contiene al menos 20 píldoras.

28. Uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto con una enfermedad bacteriana.

29. El uso de la reivindicación 28, en el que el compuesto inhibe la actividad de la Fab I de un microbio con una CI50 al menos 1 orden de magnitud inferior que la CI50 para la inhibición de la hidratasa de la enoil CoA de un mamífero.

30. El uso de la reivindicación 29, en el que el mamífero es un ser humano.

31. El uso de la reivindicación 28, en el que el compuesto inhibe la actividad de la Fab I de un microbio con una Ki al menos 1 orden de magnitud inferior que la Ki para la inhibición de la hidratasa de la enoil CoA de un mamífero.

32. El uso de la reivindicación 31, en el que el mamífero es un ser humano.

33. Un método para la desinfección de una superficie inanimada que comprende la administración en la

superficie inanimada de un compuesto de la reivindicación 1. 10

34. Un kit que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 9 y las instrucciones para el uso del mismo.