Compuestos bicíclicos y sus usos como inhibidores duales de c-SRC/JAK.

Un compuesto de fórmula (I) que tiene la estructura:**Fórmula**

donde

R1 es H,

arilo, arilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo sustituido,

X es CH2 o C≥O

R2 es H, alquilo (C1-C6), halógeno, CF3 u O-alquilo (C1-C6)

Y es -NHCO-, -CONH-, -NHSO2-, -NH-, -NCH3-CO-, -NHCH2-, O, -NHCONH- o -NHCOCH2- R3 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo

en donde el término "alquilo" se refiere a grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo;

el término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico o fusionado o espiro policíclico;

el término "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema anular de 3 a 10 miembros no aromático, parcialmente no saturado o completamente saturado, que incluye anillos individuales de 3 a 8 átomos y sistemas anulares bi- o tri-cíclicos que pueden incluir anillos de arilo o heteroarilo aromáticos de seis miembros fusionados a un anillo no aromático;

el término "sustituido" se refiere a la sustitución con uno o más o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: hidroxi, halógeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (≥O), tio (≥S), alquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, haloalcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, anillo de heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, guanidina sustituida o no sustituida;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos bicïclicos y sus usos como inhibidores duales de c-SRC/JAK

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a compuestos bicïclicos aromïticos sustituidos que contienen anillos de pirimidina y piridina, asï como tambiïn sus sales farmacïuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invenciïn son ïtiles como inhibidores de tirosina quinasa, preferiblemente inhibidores de las quinasas de la familia SRC (abreviadamente SFK, por la expresiïn inglesa SRC family kinases) , en particular como inhibidores mïltiples de las quinasas SFK/JAK e incluso preferiblemente como inhibidores duales de las quinasas c-SRC/JAK, inhibiendo por tanto la activaciïn de STAT3 y por consiguiente el crecimiento anormal de tipos de cïlulas particulares. Notablemente, los compuestos de la presente invenciïn son ïtiles para el tratamiento o inhibiciïn de ciertas enfermedades que son el resultado de la desregulaciïn de STAT3.

Antecedentes de la invenciïn La inflamaciïn y el cïncer estïn vinculados tanto por vïas oncogïnicas (intrïnsecas) como ambientales (extrïnsecas) (Yu et al., Nature Reviews Cancer 2009) . La vïa intrïnseca se activa por alteraciones genïticas o epigenïticas en cïlulas transformadas. Tales alteraciones incluyen las que causan la sobreexpresiïn o la activaciïn persistente de receptores de factores de crecimiento con actividad de tirosina quinasa intrïnseca y receptores de citoquina con tirosina quinasas de la familia Janus quinasa (JAK) asociadas. En las mutaciones oncogïnicas en miembros de la familia JAK asociados a receptores tambiïn subyacen algunos tipos de cïncer. Estos receptores, asï como tambiïn las tirosina quinasas no receptoras, tales como c-SRC, pueden ser activadas por vïas extrïnsecas -factores ambientales que estïn asociados con la inflamaciïn por cïncer -que incluyen radiaciïn ultravioleta (UV) , carcinïgenos quïmicos, infecciïn, estrïs y humo de cigarrillos. Las tirosina quinasas activadas inducidas por vïas tanto intrïnsecas como extrïnsecas fosforilan y activan el transductor de seïales de factores de transcripciïn y el activador de la transcripciïn 3 (STAT3) , que a su vez forma dïmeros que se translocan al nïcleo, donde directamente regulan la expresiïn de una baterïa de genes diana. Ademïs de la sobre-regulaciïn de numerosos genes involucrados en la proliferaciïn, supervivencia, invasiïn y metïstasis, STAT3 induce la expresiïn de muchas citoquinas, quimioquinas y otros mediadores, tales como interleuquina-6 y ciclooxigenasa 4 que estïn asociados con la inflamaciïn promotora del cïncer. Lo que es mïs importante, los receptores para muchas de estas citoquinas, quimioquinas y mediadores es que a su vez activan ademïs STAT3, formando asï bucles de realimentaciïn autocrinos y paracrinos que dan como resultado un cambio estable en el programa genïtico y la promociïn de la inflamaciïn por cïncer.

Se sugiere que STAT3 tiene un papel crucial en la inducciïn y mantenimiento selectivos de un microambiente inflamatorio procarcinogïnico, tanto en la iniciaciïn de la transformaciïn maligna como durante la progresiïn del cïncer. La activaciïn persistente de STAT3 media la propagaciïn de la inflamaciïn promotora de tumores y aumenta la proliferaciïn de las cïlulas tumorales, la supervivencia e invasiïn mientras suprime la inmunidad antitumoral. Por lo tanto, STAT3 es una diana molecular atractiva para el desarrollo de terapias novedosas contra el cïncer o para modular respuestas inmunitarias para mejorar terapias contra el cïncer.

Numerosos inhibidores constituidos por molïculas pequeïas, que bloquean eficazmente la vïa de seïalizaciïn de STAT3, ya son conocidos en la tïcnica anterior (Deng et al., Current Cancer Drug Targets, 2007) . Estos inhibidores, desde un punto de vista estructural, se dividen en cinco clases de compuestos. Estos incluyen: (1) productos naturales y derivados, tales como curcumina, resveratrol y otros, (2) tirfostinas, (3) complejos que contienen platino,

(4) peptidomimïticos y (5) azaspiranos.

Asimismo, es tambiïn conocido por la tïcnica anterior que en lugar de inhibir directa y especïficamente STAT3, es posible bloquear eficazmente la vïa de seïalizaciïn de STAT3 inhibiendo las dianas aguas arriba. De hecho, como se ha mencionado anteriormente, el factor de transcripciïn de STAT3 es un efector aguas abajo de las quinasas JAK y c-SRC y se activa por fosforilaciïn de tirosina en la tirosina 705 (Y705) por estas quinasas, que es un requisito previo para la dimerizaciïn de STAT3 y la activaciïn de la funciïn del factor de transcripciïn de STAT3.

Asï, c-SRC y JAK actïan aguas arriba del factor de transcripciïn STAT3 y su inhibiciïn conducirï al bloqueo de la vïa de seïalizaciïn de STAT3 en un subconjunto de tumores dependientes de STAT3. Se ha descrito (Johnson et al., Clin. Cancer Res, 2007 y WO 2008/077062, Board of Regents, The University of Texas System) que los inhibidores de c-SRC y JAK tienen efectos antitumorales sinïrgicos. De hecho, c-SRC puede ser inhibida en forma rïpida y duradera, por ejemplo, por Dasatinib, mientras que STAT3 experimenta sïlo inactivaciones transitorias. La adiciïn de inhibidores de JAK, tales como piridona 6 o AG490, durante la incubaciïn con Dasatinib dio como resultado la inhibiciïn sostenida de STAT3, si bien no se mostrï la activaciïn de JAK por Dasatinib. La inhibiciïn combinada de c-SRC y JAK dio como resultado una citotoxicidad sinïrgica causada por un aumento de la apoptosis. Por lo tanto, con el tratamiento combinado, puede obtenerse la inhibiciïn duradera de varias vïas, tales como la vïa de seïalizaciïn de STAT3, que se sabe que es importante para la supervivencia y proliferaciïn de cïlulas cancerïgenas.

La familia SRC de quinasas (SFK) estï compuesta por tirosina quinasas no receptoras con papeles clave en la regulaciïn de las vïas de transducciïn de seïales que controlan la proliferaciïn, movilidad, adhesiïn y supervivencia celulares. Las SFK y ciertos receptores de factores de crecimiento estïn sobre-expresados en varios cïnceres. Halpern M. S., England J. M., Kopen G. C., Christou A. A., Taylor R. L. Jr., Endogenous c-src as a Determinant of the Tumorigenicity of src Oncogenes, Proc Natl Acad Sc U S A. 1996 93 (2) : 824-827. Haura, E. B., Zheng, Z., Song, L., Cantor, A., Bepler, G., Activated Epidermal Growth Factor Receptor-Stat-3 Signaling Promotes Tumor Survival In Vivo in Non-Small Cell Lung Cancer, Clin. Cancer Res. 2005, 11 (23) : 8288-8294. La c-SRC juega un papel en las respuestas a la hipoxia regional, nutrientes limitados y efectos celulares internos para su autodestrucciïn. La expresiïn y/o actividad anïmala de la c-SRC se observan en numerosos tumores sïlidos y lïquidos, y juegan papeles crïticos en la afectaciïn de la quimio-resistencia. Puede demostrarse que casi cualquier factor de crecimiento que conduzca a la activaciïn de tirosina quinasas receptoras activa la c-SRC, convirtiendo la c-SRC en una diana muy atractiva para la terapia contra el cïncer. Dado que la activaciïn y tal vez la sobre-expresiïn de c-SRC ha estado implicada en cïnceres, osteoporosis, ictus, infartos de miocardios y derrames vasculares, entre otros, un inhibidor constituido, por una molïcula pequeïa, de c-SRC puede ser beneficioso para el tratamiento de numerosos estados patolïgicos. Sin embargo, se ha demostrado que la inhibiciïn de las SFK por el uso de un inhibidor de tirosina quinasa da como resultado citotoxicidad, detenimiento del ciclo celular y apoptosis en carcinomas escamosos de cabeza y cuello y en lïneas celulares de cïncer de pulmïn de cïlulas no pequeïas. Johnson, F. M., Saigal, B., Talpaz, M., and Donate, N. J., Dasatinib (BMS-354825) Tyrosine Kinase Inhibitor Suppresses Invasion and Induces Cell Cycle Arrest and Apoptosis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma and Non-small Cell Lung Cancer Cells, Clin Cancer Res, 11: 6924-6932, 2005. En carcinomas escamosos de cabeza y cuello y en lïneas celulares de cïncer de pulmïn de cïlulas no pequeïas, Dasatinib produce citotoxicidad, detenimiento del ciclo celular y apoptosis. Sin embargo, a pesar de la inhibiciïn duradera de SFK y la inhibiciïn inicial de STAT3, no se inhibe de forma duradera STAT3.

Las Janus quinasas (JAK) son quinasas celulares y consisten en cuatro miembros -JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Las JAK pueden jugar un papel crucial en la regulaciïn del comportamiento celular inducido por un nïmero de citoquinas y son componentes cruciales de diversas vïas de transducciïn de seïales que gobiernan la supervivencia, proliferaciïn, diferenciaciïn y apoptosis celulares. La sobre-activaciïn de las quinasas JAK ha estado implicada en tumorogïnesis. En 2005, se identificï una mutaciïn recurrente en JAK2 (JAK2V6I7F) que condujo a una... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fïrmula (I) que tiene la estructura:

R3 Y

X N

N

NHN

R1

(I)

donde R1 es H, arilo, arilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo sustituido,

X es CH2 o C=O

R2 es H, alquilo (C1-C6) , halïgeno, CF3 u O-alquilo (C1-C6)

Y es -NHCO-, -CONH-, -NHSO2-, -NH-, -NCH3-CO-, -NHCH2-, O, –NHCONH-o –NHCOCH2-

R3 es alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo en donde el tïrmino "alquilo" se refiere a grupos alifïticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicïclicos) , grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y

grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo;

el tïrmino “cicloalquilo” se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocïclico o fusionado o espiro policïclico;

el tïrmino “heterocicloalquilo” o “heterociclilo” se refiere a un sistema anular de 3 a 10 miembros no aromïtico,

parcialmente no saturado o completamente saturado, que incluye anillos individuales de 3 a 8 ïtomos y sistemas anulares bi- o tri-cïclicos que pueden incluir anillos de arilo o heteroarilo aromïticos de seis miembros fusionados a un anillo no aromïtico;

el tïrmino "sustituido" se refiere a la sustituciïn con uno o mïs o cualquier combinaciïn de los siguientes sustituyentes: hidroxi, halïgeno, carboxilo, ciano, nitro, oxo (=O) , tio (=S) , alquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, haloalcoxi sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, anillo de heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, anillo de heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, anillo heterocïclico sustituido o no sustituido, guanidina sustituida o no sustituida;

o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1, de fïrmula (II) que tiene la estructura:

R2 O

X

R3

N

N

N

H

N

HN

R1

(II)

donde R1 es hidrïgeno, alquilo (C1-C4) , fenilo, fenilo sustituido, piridina o piridina sustituida,

X es CH2 o C=O

R2 es H, alquilo (C1-C6) , halïgeno u O-alquilo (C1-C6) ,

R3 es alquilo (C1-C6) , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido,

} CF3

} CF3 }

N N

;;;

H

y donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que comprende alquilo de C1-C4 lineal o ramificado, 10 alquilo de C1-C4 sustituido con halo o nitrilo, -O-alquilo (C1-C4) , halïgeno;

o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicaciïn 1 o 2, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en:

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es fenilo sustituido o piridina sustituida, X es CH2 o C=O R2 es H, CH3, Cl o F R3 se selecciona del grupo que consiste en:

} CF3

} CF3 }

N

N

;;

;H

y fenilo sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que comprende Cl, F, Br CF3 y CH3.

5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en:

N

O

S

N

O

O NH HN

O

N

N

;;;

;

O

N

O NH N

N

;;

N

5y R3 se selecciona del grupo que consiste en:

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado del grupo que consiste en: N- (4-Metil-3-{2-[4- (4-metil-piperazina-1-carbonil) -fenilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-fenil) -310 trifluorometil-benzamida

N- (4-Metil-3-{2-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]-5-oxo-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-fenil) -3trifluorometil-benzamida Ciclopropilamida del ïcido 5-{6-[2-metil-5- (3-trifluorometil-benzoilamino) -fenil]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3

d]pirimidin-2-ilamino}-piridina-2-carboxïlico N-{3-[2- (4-Ciclopropilsulfamoil-fenilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-4-metil-fenil}-3trifluorometil-benzamida N- (4-Cloro-3-{2-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]-5-oxo-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-fenil) -3

trifluorometil-benzamida {4-Cloro-3-[2- (4-metilcarbamoil-fenilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-amida del ïcido 4

trifluorometil-piridina-2-carboxïlico 4, 4, 4-Trifluoro-3-metil-N-[4-metil-3- (2-{4-[2- (4-metil-piperazin-1-il) -etoxi]-fenilamino}-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3d]pirimidin-6-il) -fenil]-butiramida 1-Ciclopentil-3- (4-metil-3-{2-[4- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -fenilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}

fenil) -urea N- (4-Metil-3-{5-oxo-2-[4- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -fenilamino]-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-fenil) -3trifluorometil-benzamida N-{4-Cloro-3-[2- (4-ciclopropilcarbamoilmetoxi-fenilamino) -5-oxo-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-trifluorometil-benzamida

N- (4-Cloro-3-{2-[3-metil-4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]-5-oxo-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}fenil) -3-trifluorometil-benzamida 3-Bromo-N- (4-metil-3-{2-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]-5-oxo-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}fenil) -benzamida N- (4-Cloro-3-{2-[4- (4-metil-piperazin-1-ilmetil) -fenilamino]-5-oxo-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}fenil) -3-trifluorometil-benzamida o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado del grupo que consiste en:

N- (4-Metil-3-{2-[4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]-5-oxo-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}-fenil) -3trifluorometil-benzamida Ciclopropilamida del ïcido 5-{6-[2-metil-5- (3-trifluorometil-benzoilamino) -fenil]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3d]pirimidin-2-ilamino}-piridina-2-carboxïlico {4-Cloro-3-[2- (4-metilcarbamoil-fenilamino) -7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]-fenil}-amida del ïcido 4trifluorometil-piridina-2-carboxïlico o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado del grupo que consiste en:

N- (4-Cloro-3-{2-[3-metil-4- (4-metil-piperazin-1-il) -fenilamino]-5-oxo-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il}fenil) -3-trifluorometil-benzamida N-{4-Cloro-3-[2- (4-ciclopropilcarbamoilmetoxi-fenilamino) -5-oxo-7, 8-dihidro-5H-pirido[4, 3-d]pirimidin-6-il]fenil}-3-trifluorometil-benzamida o una de sus sales farmacïuticamente aceptables.

9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.

10. Una composiciïn farmacïutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y al menos un excipiente, vehïculo o diluyente farmacïuticamente aceptable.

11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en un mïtodo para tratar enfermedades asociadas a la activaciïn de la vïa STAT3, por inhibiciïn de mïltiples dianas de c-SRC y JAK2.

12. El compuesto de la reivindicaciïn 11, donde dicha enfermedad es cïncer, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades ïseas y enfermedades hematolïgicas.

13. El compuesto de la reivindicaciïn 12, donde dicho cïncer es cïncer de mama, cïncer de cabeza y cuello, melanoma, cïncer de ovario, cïncer de pulmïn, cïncer de pïncreas, cïncer de colon, cïncer uterino, cïncer gïstrico, cïncer renal, cïncer de vejiga, cïncer de hïgado y cïncer de prïstata, y donde dicho compuesto es cualquiera de los compuestos de la reivindicaciïn 7.

14. El compuesto de la reivindicaciïn 12, donde dicho cïncer es mieloma mïltiple, leucemias, neoplasias mieloproliferantes y linfomas, y donde dicho compuesto es cualquiera de los compuestos de la reivindicaciïn 8.