Derivados de ácidos grasos con alta palatabilidad para administración oral.

Derivado seleccionado de entre el grupo de compuestos que tienen la fórmula siguiente:

N-(1-carbamoil-2-fenil-etil)butiramida;

N-(1-butiroil-carbamoil-2-fenil-etil)butiramida;

5-bencil-2-propil-1H-imidazol-4(5H)-ona;

N-(1-oxo-3-fenil-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)butiramida;

N-(1-oxo-3-fenil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)butiramida;

N-(1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)butiramida;

N-(1-(etilcarbamoil)-2-feniletil)butiramida;

N-(1-(propilcarbamoil)-2-feniletil)butiramida;

N-(1-(butilcarbamoil)-2-feniletil)butiramida;

N-(1-(pentilcarbamoil)-2-feniletil)butiramida;

N-(1-carbamoil-2-feniletil)-N-metilbutiramida;

N-(1-carbamoil-2-feniletil)-N-etilbutiramida;

-(1-carbamoil-2-feniletil)-N-propilbutiramida;

mezclas correspondientes y sales correspondientes de las bases o ácidos farmacéuticamente aceptables, formas diastereoisoméricas y formas enantioméricas puras o sus mezclas.

Derivados de ácidos grasos con alta palatabilidad para administración oral Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de ácidos grasos administrables por vía oral, en particular, derivados de ácido butírico. La invención se refiere también a formulaciones que los contienen y a su uso clínico. Más particularmente, la invención se refiere a nuevos compuestos derivados de ácido butírico, útiles para todas las aplicaciones clínicas conocidas de este último y que presentan características fisicoquímicas adecuadas para una administración oral fácil, en el sentido de que carecen de las propiedades organolépticas desagradables que caracterizan al butirato. Además, los nuevos compuestos son fáciles de sintetizar y presentan buena solubilidad y estabilidad de almacenamiento

Estado de la técnica

Es bien conocido que los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) son ácidos débiles que contienen de 2 a 5 átomos de carbono (pK 4,8) y que su producción endógena deriva de la fermentación bacteriana de oligo-polisacáridos y, en menor grado, de proteínas, péptidos y glicoproteínas por la flora saprofita intestinal normal. Desde un punto de vista cuantitativo, los AGCC principales derivados a partir de la fermentación de hidratos de carbono son, en orden y con referencia a los aniones correspondientes, butirato, acetato, propionato, formiato, valerato y caproato, mientras se forman isobutirato, 2- metil-isobutirato e isovalerato en menores cantidades a través del catabolismo de aminoácidos de cadena ramificada (valina, leucina, isoleucina). Desde un punto de vista cuantitativo, los AGCC son los aniones más importantes presentes en el lumen del colon, donde alcanzan una concentración total de más de 1 mM. Cada AGCC tiene características específicas y efectos fisiológicos distintivos. Cada día, a nivel intestinal, una persona produce aproximadamente 5 g de butirato, que está presente en el lumen del colon a una concentración de 1-3 mm y es la fuente principal de energía alternativa a la glucosa, para las células epiteliales del colon. En realidad, el 6-7% de la energía consumida por estas células deriva del butirato. Es conocido también que la dependencia de las células epiteliales del colon del butirato como una fuente de energía aumenta desde el colon proximal al distal. Potencialmente, los AGCCs son absorbidos por cada segmento digestivo intestinal, tal como se ha demostrado en modelos animales y en voluntarios humanos. Los enterocitos son capaces de captar butirato, propionato y acetato principalmente a través de la difusión no iónica y la absorción paracelular. La absorción de estos ácidos grasos tiene un impacto considerable sobre la absorción de NaCI y, en general, sobre el equilibrio hidroelectrolítico. En particular, el butirato es capaz de ejercer un potente estímulo proabsorción a nivel intestinal sobre el transporte electroneutral de NaCI y un potente efecto inhibidor sobre la secreción de CI". Este efecto regulador pro-absorción/antisecretor sobre el transporte transepitelial de fluidos se produce a través de una serie de mecanismos diferentes, tales como:

estimulación de la absorción de NaCI a través de la acción combinada de dos sistemas de transporte presentes

en el borde en cepillo del enterocito, CI7HCO3" y Na+/H+ y CLVbutirato y Na+/ H+;

inhibición de la secreción de CI" a través de la inhibición de la actividad del co-transportador Na-K-2CI (NKCC1)

presente en el lado basolateral del enterocito.

Estudios in vitro han demostrado que el butirato tiene un efecto inhibidor sobre la secreción de CI" inducida por prostaglandina E2, fosfocolina y toxina del cólera. Este efecto es debido a la producción intracelular reducida de AMP cíclico secundaria a la regulación de la expresión y la actividad de la adenilato ciclasa. Estudios comparativos demuestran que el efecto pro-absorción del butirato en condiciones básales y su efecto inhibidor sobre agentes secretores potentes, son mucho mayores en términos tanto de potencia como de duración del efecto con respecto a otros AGCC.

Estudios in vivo en animales han demostrado que el butirato tiene un efecto preventivo sobre una posible inflamación a nivel intestinal debido a una dieta rica en salvado y fibras que puede ser irritante para la mucosa intestinal. Una confirmación de su eficacia la proporciona el hecho de que, al favorecer la absorción, permite a los cerdos conseguir un peso óptimo en períodos de tiempo más cortos (Mazzoni M et al, J Nutr. Agosto 28; 138 (8): 1426-1431; Biagi G et al, J Anim Sci. 27 Mayo; 85 (5):1184- 91. Epub 12 de Febrero de 27). En el ser humano, el butirato se usa como un suplemento dietético en rectocolitis ulcerosa debido a su capacidad para reducir el número de descargas diarreicas y mantener una buena función del intestino grueso.

Además de los efectos sobre el transporte transepitelial intestinal de fluidos, el butirato es un potente estimulante de trofismo de la mucosa intestinal a través de mecanismos vasculares, hormonales y neuronales. Una reducción en las concentraciones de butirato a nivel intestinal está asociada con aumento de la inflamación de la mucosa y alteraciones de la motilidad y de diversas funciones implicadas en los mecanismos de crecimiento, diferenciación y reparación de la mucosa, hasta el punto de aumentar el riesgo de cáncer. Al mismo tiempo, el butirato es capaz de regular negativamente el crecimiento de las células tumorales intestinales.

Con referencia específica al campo de la gastroenteroloaía. los estudios clínicos realizados en niños con diarrea aguda

inducida por V. cholerae han demostrado una reducción en el volumen fecal y una recuperación más rápida en los pacientes que, además de recibir terapia de rehidratación, introdujeron precursores amida resistentes de AGCC en su dieta (Ramakrishna BS et al. New. Engl. J. Med. 2; 324:38-31.316; Rabbani GH, et al, Dig Dis Sci 1999; 44:1547- 1553). Estos resultados fueron confirmados también en otras formas de diarrea infecciosa en niños y en estudios en modelos animales (Rabbani BS et al, Gastroenterology 21; 121: 554-56; Alam NH et al, Gastroenterology 1997; 112: A; Alam NH et al, Pediatr. Drugs 23; 5:151-165). Los mecanismos de estos efectos terapéuticos son atribuibles a la acción de pro-absorción de los AGCCs y, particularmente, del butirato, sobre el transporte transepitelial de fluidos a nivel intestinal, capaz de contrarrestar las pérdidas fecales en el curso de la diarrea, reduciendo de esta manera la duración y la gravedad de la afección (Sellin JH et al, Gastroenterology 1998; 114:737-747; Mush MW et al Am J. Physiol. Gastrointest. ver Physiol 21; 28:687-693). Debido a su importante efecto regulador sobre la absorción de fluidos a nivel intestinal, el butirato ha sido usado con éxito en pacientes con cloridorrea congénita, una enfermedad genética autosómica recesiva grave caracterizada por diarrea crónica severa con inicio neonatal (Berni Canani R et al., Gastroenterology 24; 127:63- 634). Este estudio demuestra que la administración oral de butirato, a la dosis de 1 mg/kg/día, es capaz de reducir considerablemente el número de evacuaciones/día y aumentar la consistencia de las heces, hasta una completa normalización de los movimientos intestinales. Este efecto terapéutico es el resultado tanto de la estimulación del co- transportador de Cl'/butirato como de la regulación de los mecanismos de síntesis y expresión, al nivel de la membrana plasmática de los enterocitos, de moléculas responsables del transporte transepitelial de fluidos en el intestino. Estas propiedades hacen que el uso terapéutico de butirato sea plausible, también en otras enfermedades del tracto gastrointestinal caracterizadas por un defecto en los mecanismos de transporte de fluidos y nutrientes.

El butirato desempeña también un papel central en el mantenimiento de la integridad de la mucosa intestinal. Experimentos in vivo en modelos animales demostraron que el butirato tiene un efecto trófico sobre el intestino, mediado por el aumento de gastrina y dependiente de la integridad de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático (Reilly KJ et al. Gut 1995; 37: 81-86). Sus efectos sobre el transporte transepitelial de fluidos y sobre el trofismo de la mucosa intestinal hacen del butirato el instrumento terapéutico potencialmente ideal para la prevención y la cura de trastornos gastrointestinales en el curso de la terapia con antibióticos y, principalmente, para la diarrea asociada a antibióticos (DAA), que afecta al 15-4% de los sujetos que toman este tipo de medicamentos (Mortensen PB et al., Scand. J. Gastroenterol. Supl. 1996; 216: 132-148; Krishnan S et al. Scand. J. Gastroenterol. 1998; 33:242-246). Una vez más, los efectos sobre... [Seguir leyendo]

1. Derivado seleccionado de entre el grupo de compuestos que tienen la fórmula siguiente:

N-(1-carbamoil-2-fenil-etil)butiramida;

N-(1-butiroil-carbamoil-2-fenil-etil)butiramida;

5-bencil-2-propil-1H-imidazol-4(5H)-ona;

N-(1-oxo-3-fenil-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)butiramida;

N-(1-oxo-3-fenil-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il)butiramida;

N-(1-(metilcarbamoil)-2-feniletil)butiramida;

N-(1-(etilcarbamoil)-2-feniletil)butiramida;

N-(1-(propilcarbamoil)-2-feniletil)butiramida;

N-(1-(butilcarbamoil)-2-feniletil)butiramida;

N-(1-(pentilcarbamoil)-2-feniletil)butiramida;

N-(1-carbamoil-2-feniletil)-N-metilbutiramida;

N-(1-carbamoil-2-feniletil)-N-etilbutiramida;

N-(1-carbamoil-2-feniletil)-N-propilbutiramida;

mezclas correspondientes y sales correspondientes de las bases o ácidos farmacéuticamente aceptables, formas diastereoisoméricas y formas enantioméricas puras o sus mezclas.

2. Mezcla de derivados amida de ácido butírico que pueden obtenerse haciendo reaccionar haluro de butiroilo con un derivado de fenilalanina según el esquema general siguiente:

Y representa un átomo halógeno;

A representa CH2CH2CH3;

X representa nitrógeno;

R y R1 representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (Ci_6) o un grupo acilo (Ci.6) y W es nulo; o

W representa una cadena 1,2-alquileno con 2 a 6 átomos de carbono y R y R1 son grupos metileno;

R2 y R4 representan independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo (Ci_6) o un grupo acilo (Ci^);

R3 es seleccionado de entre el grupo que consiste en H, alquilo (Ci_6), alcoxilo (Ci_6), halógeno, oxidrilo, ciano, nitro, amino, mono- o di- alquilamino (Ci_6), acilamino (C2-6), formilo, hidroxiiminometilo, alcoxiiminometilo (C1-6) y carbamoílo;

y las sales correspondientes con bases o ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, asi como sus posibles formas diastereoisoméricas y enantioméricas 3

3. Mezcla de derivados amida de ácido butírico según la reivindicación 2, que consiste esencialmente en los tres compuestos siguientes:

R2

en el que

N-(1-carbamo¡l-2-fenil-etil)butiramida, con fórmula:

O

C-CK

H2

N-(1-but¡roil-carbamo¡l-2-fenil-et¡l)but¡ramida, con fórmula:

O

c-c-n

H H N

H jí

-CCCH,

V"C"C`

y h

CH,

O

5-benc¡l-2-propil-1H-im¡dazol-4(5H)-ona, con fórmula:

4. Derivado o mezcla de derivados según las reivindicaciones 1-3, para su uso en el campo médico o veterinario.

5. Procedimiento de preparación de la mezcla según la reivindicación 3, que comprende las etapas de hacer reaccionar el derivado de fenilalanina y el derivado de butiroilo, en cantidades sustancialmente equimoleculares, en un disolvente orgánico inerte polar aprótico, preferiblemente benceno, tolueno o cloroformo, a temperatura ambiente, preferiblemente durante un período de tiempo comprendido entre cuatro y veinticuatro horas; separar y purificar, preferiblemente mediante recristalización, el producto obtenido.

6. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos uno de los derivados amida o mezclas de derivados amida según las reivindicaciones 1-3, solos o en mezclas de los mismos, junto con uno o más adyuvantes y/o vehículos farmacológicamente aceptables.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende además ingredientes activos adicionales, incluyendo medicamentos, suplementos dietéticos, alimentos funcionales, nutracéuticos.

8. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 6-7, formulada para la administración oral, tópica o parenteral.

9. Uso de compuestos que tienen la fórmula general siguiente:

R2 O

en la que

A representa una cadena alquilo C(i^ lineal o ramificada, posiblemente sustituida con fenilo;

X representa nitrógeno;

R y Ri representan independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (Ci^) o un grupo acilo (Ci^) y W es nulo; o

W representa una cadena 1,2-alquileno con 2 a 6 átomos de carbono y R y Ri son grupos metileno;

R2 y R4 representan independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo (Ci^) o un grupo acilo (C^);

R3 es seleccionado de entre el grupo que consiste en H, alquilo (Ci^), alcoxilo (Ci^), halógeno, oxidrilo, ciano, nitro, amino, mono- o di- alquilamino (Ci^), acilamino (C2-6), formilo, hidroxiiminometilo, alcoxiiminometilo (Ci^) y carbamoílo; las sales correspondientes con bases o ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, formas diastereoisoméricas y enantioméricas puras o sus mezclas;

para la preparación de preparaciones farmacéuticas con buena palatabilidad.

1. Uso según la reivindicación 9, en el que las preparaciones son para uso humano, pediátrico o veterinario y formuladas para su administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, soluciones y suspensiones bebibles, gotas, granulados, preparaciones para administración sublingual o tópica, formulaciones cutáneas o gastrointestinales, o para preparaciones administrables parenteralmente, también en combinación con otros ingredientes activos incluyendo medicamentos, suplementos dietéticos, alimentos funcionales, nutracéuticos.

11. Uso según las reivindicaciones 9-1, en el que el compuesto es seleccionado de entre los derivados según las reivindicaciones 1-3, solos o en mezclas de los mismos.

12. Uso según las reivindicaciones 9-11, en el que dicha preparación farmacéutica es una preparación útil para la terapia o prevención de enfermedades humanas o animales.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que las enfermedades son seleccionadas de entre: trastornos gastrointestinales; enfermedades hematológicas; enfermedades metabólicas genéticas; obesidad.

14. Uso según las reivindicaciones 12-13, en el que las enfermedades son seleccionadas de entre:

tumores gastrointestinales; gastroenteritis aguda; diarrea crónica inespecífica; diarrea del viajero; diarrea asociada a antibióticos; síndrome del intestino irritable; cólera; cloridorrea congénita; diarrea por sodio congénita; diarrea secretora crónica; fibrosis quística;

enfermedad inflamatoria intestinal crónica (CIBD); enteropatía inducida por malnutrición; atrofia de la mucosa inducida por nutrición parenteral total; enteropatía inducida por radioterapia o quimioterapia; síndrome del intestino corto e insuficiencia intestinal; adenocarcinoma de colon; poliposis intestinal; reservoritis; enterocolitis alérgica;

(3-talasemia intermedia; anemia de células falciformes;

deficiencia de ornitina transcarbamilasa; adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD-X); resistencia a la insulina; síndrome metabólico.