Derivados de ácido (4-[4-[5-(amino sustituido)-piridin-2-il]fenil]-ciclohexil)-acético como inhibidores de DGAT.
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
ácido [4-(4-{5-[(5-Isobutil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético;
ácido [4-(4-{5-[(3-tert-Butil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético;
ácido [4-(4-{5-[(5-tert-Butil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético;
ácido [4-(4-{5-[(5-Isopropil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético;
ácido {4-[4-(5-Isobutoxicarbonilamino-piridin-2-il)-fenil]-ciclohexil}-acético;
ácido (4-{4-[5-(4-Fluoro-3-trifluorometil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético;
ácido (4-{4-[5-(4-Trifluorometil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético;
ácido [4-(4-{5-[(6-Trifluorometil-piridin-3-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético;
ácido (4-{4-[5-(3-Fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético;
ácido [4-(4-{5-[(1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético;
metil éster del ácido [4-(4-{5-[(1-Metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]- acético;
ácido [4-(4-{5-[(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)-amino]-piridin-2-il}-fenil)-ciclohexil]-acético;
ácido (4-{4-[5-(5-Trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético;
ácido (4-{4-[5-(5-tert-Butil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11158211.
Solicitante: NOVARTIS AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.
Inventor/es: SERRANO-WU,Michael H, KWAK,Young-Shin, LIU,Wenming.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/421 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Oxazoles, p. ej. pemolina, trimetadiona.
- A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
- A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61K31/50 A61K 31/00 […] › Piridazinas; Piridazinas hidrogenadas.
- A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
- C07D213/74 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
- C07D213/75 C07D 213/00 […] › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D213/81 C07D 213/00 […] › Amidas; Imidas.
- C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
- C07D237/20 C07D […] › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › Atomos de nitrógeno (radicales nitro C07D 237/12).
- C07D239/42 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
- C07D263/48 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
- C07D277/42 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o por radicales hidrocarbonados sustituidos.
- C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/10 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
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Fragmento de la descripción:
Derivados de ácido (4-[4-[5- (amino sustituido) -piridin-2-il]fenil]-ciclohexil) -acético como inhibidores de DGAT
Antecedentes de la invención La obesidad se puede considerar como un trastorno del equilibrio de energía, que surge cuando la entrada de energía excede la producción de la energía, con la mayoría del exceso de calorías convertidas en triglicéridos y almacenadas en el tejido adiposo. Los medicamentos actualmente aprobados para el tratamiento de la obesidad intentan restablecer el equilibrio de energía, disminuyendo principalmente la entrada de energía, ya sea suprimiendo el apetito o interfiriendo con la absorción de lípidos en el intestino delgado. Debido al rápido incremento en la prevalencia de la obesidad en todo el mundo y a la falta de eficacia en las terapias médicas actuales, son requeridos nuevos tratamientos farmacológicos para la obesidad.
Una estrategia terapéutica potencial, involucra la inhibición de síntesis de triglicéridos. Aunque los triglicéridos son esenciales para la fisiología normal, el exceso de acumulación de triglicéridos da como resultado la obesidad y, particularmente cuando esta ocurre en tejidos no adiposos, es asociada con la resistencia a la insulina. La DGAT es una enzima que cataliza la última etapa en la biosíntesis del triacilglicerol. La DGAT cataliza el acoplamiento de un 1, 2-diacilglicerol con una acil-CoA graso dando como resultado la Coenzima A y triacilglicerol. Se han identificado dos enzimas que muestran actividad de DGAT: DGAT1 (acil coA-diacilglicerol acil transferasa 1, véase Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sex. 95:13018-13023, 1998) y DGAT2 (acil coA-diacilglicerol acil transferasa 2, véase Cases et al,
J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001) . DGAT1 y DGAT2 no comparten una significante homología de la secuencia de proteína. De manera importante, ratones con anulación de DGAT1 están protegidos de la ganancia de peso inducida por una dieta alta en grasa y resistencia a la insulina (Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000) . El fenotipo de los ratones con anulación de DGAT1 sugiere que un inhibidor de DGAT1 tiene utilidad para el tratamiento de obesidad y las complicaciones asociadas con la obesidad.
La WO2006113919 divulga los derivados del ácido aril alquilo que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La WO2006044775 divulga los derivados del ácido bifenil-4-il-carbonilamino que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La WO2006134317 divulga los derivados de oxadiazol que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La WO2006082952 divulga los derivados de amida que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La WO2006082010 divulga los compuestos que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La WO 2006/019020 A1 y la WO 2006/004200 A1 divulgan los derivados de urea que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La WO 2005/044250 A1 divulga compuestos de sulfonamida que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La WO 2005/013907 A2 divulga derivados de pirrolo[1, 2-b] que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La WO 2005/072740 A2 divulga compuestos que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La JP 2005/206492 A2 divulga compuestos de sulfonamida que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La JP 2004/067635 A2 divulga diésteres de ácido fosfónico que tienen actividad inhibidora de DGAT
La US 2004/0224997 A1 divulga derivados del ácido aril alquilo que tienen actividad inhibidora de DGAT1.
La WO 2004/04775 A2 divulga heterociclos que contienen nitrógeno bicíclico fusionado que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La US 2005/0101660 A1 divulga derivados de dibenzo-p-dioxano que tienen actividad inhibidora de DGAT.
La US 2005/0143422 A1 se relaciona con biaril sulfonamidas y su uso como inhibidores de metaloproteinasa.
La WO 00/25780 se relaciona con compuestos de amina de la estructura general X-N (R) -B-D y su uso como inhibidores de IMPDH.
La WO 01/42241 se relaciona con compuestos de piridazina sustituidos que tiene actividad inhibidora de la citoquina. La WO 02/055484 A1 se relaciona con compuestos de la fórmula general R1-X1-Y-X2-A-B-X3-N (-X4 -R2) -Z-Ar, en donde A y B representan anillos aromáticos de 5- o 6 miembros. El compuesto puede ser utilizado como un depresor de lípidos en sangre.
La WO 02/085891 A1 se relaciona con derivados de cromano 2, 6-susustituidos que son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas por el adrenorreceptor beta-3. La WO 02/11724 A2 se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden 2-piridinaminas que se pueden utilizar para prevenir la muerte celular isquémica
La WO 03/062215 A1 se relaciona con tia-/oxa-/pirazoles sustituidos para inhibir la actividad de una o más proteínas
quinasas. La WO 2004/000788 A1 se relaciona con compuestos de la anilina ureido-sustituidos, que son útiles como inhibidores de la serina proteasa.
La WO 2004/032882 A2 se relaciona con derivados de oxazol que son útiles en el tratamiento de enfermedades
asociadas con la actividad inapropiada de la proteína quinasa. La WO 2004/041810 A1 se relaciona con los compuestos heteroarilo que contienen nitrógeno, que son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por la proteína quinasa.
La WO 2004/046133 A1 se relaciona con amino heterociclos útiles como antagonistas de VR-1 para tratar el dolor.
LA WO 2004/089286 A2 se relaciona con compuestos heteroarilo que contienen nitrógeno que son útiles para tratar trastornos asociados con actividad anormal de la tirosina quinasa. La WO 2004/110350 A2 se relaciona con compuestos de la estructura general (A) -LA- (B) -LB- (C) -Lc- (D) en donde A,
B, C y D representan unidades estructurales aril/heteroarilo. Los compuestos son útiles para tratar enfermedades
neurodegenerativas. La WO 2005/012295 A1 se relaciona con derivados de benzoisotiazoldioxo tiazol sustituidos que son útiles para tratar la diabetes.
La WO 2005/016862 A1 se relaciona con derivados del ácido arilalcanoico sustituidos que tiene actividad supresora
de la producción de prostaglandina. La WO 2005/085227 A1 se relaciona con compuestos de piridina que son útiles como inhibidores de la actividad de la quinasa PKB/AKT y en el tratamiento del cáncer y la artritis.
La WO 2005/100344 A1 se relaciona con compuestos que comprenden unidades estructurales de piridazina y
pirimidina sustituidas. Estos compuestos son útiles para inhibir la actividad de una serina/treonina proteína quinasa. La WO 2005/116003 A2 se relaciona con derivados de dióxido de oxazolobenzoisotiazol sustituidos que son útiles en el tratamiento de la diabetes.
La WO 98/46574 se relaciona con derivados de piridazina y ftalazina que son útiles como anticonvulsivos. La WO 99/24404 se relaciona con compuestos de piridina sustituidos que son útiles como agentes antiinflamatorios. La WO 2007/038669 divulga compuestos que contienen diarilamina y composiciones, y su uso como moduladores
de los receptores c-kit.
La EP 1052238 divulga compuestos tricíclicos para uso como inmunosupresores, agentes antialérgicos o supresores de la producción de IgE. Breve descripción de la invención La presente invención provee derivados que son útiles para tratar o prevenir condiciones o trastornos asociados con actividad de DGAT1 en animales, particularmente humanos.
Los compuestos provistos por la presente invención tienen la siguiente estructura
A-L1-B-C-D-L2-E y se seleccionan del grupo que consiste de: ácido [4- (4-{5-[ (5-Isobutil-isoxazol-3-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; ácido [4- (4-{5-[ (3-tert-Butil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; ácido [4- (4-{5-[ (5-tert-Butil-1H-pirazol-3-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; ácido [4- (4-{5-[ (5-Isopropil-isoxazol-3-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; ácido {4-[4- (5-Isobutoxicarbonilamino-piridin-2-il) -fenil]-ciclohexil}-acético; ácido (4-{4-[5- (4-Fluoro-3-trifluorometil-benzoilamino) -piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil) -acético; ácido (4-{4-[5- (4-Trifluorometil-benzoilamino) -piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil) -acético; ácido [4- (4-{5-[ (6-Trifluorometil-piridin-3-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; ácido (4-{4-[5- (3-Fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino) -piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil) -acético; ácido [4- (4-{5-[ (1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; metil éster del ácido [4- (4-{5-[ (1-Metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]
acético; ácido [4- (4-{5-[ (1, 5-Dimetil-1H-pirazol-4-carbonil)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ácido [4- (4-{5-[ (5-Isobutil-isoxazol-3-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; ácido [4- (4-{5-[ (3-tert-Butil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; ácido [4- (4-{5-[ (5-tert-Butil-1H-pirazol-3-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; ácido [4- (4-{5-[ (5-Isopropil-isoxazol-3-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; ácido {4-[4- (5-Isobutoxicarbonilamino-piridin-2-il) -fenil]-ciclohexil}-acético; ácido (4-{4-[5- (4-Fluoro-3-trifluorometil-benzoilamino) -piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil) -acético; ácido (4-{4-[5- (4-Trifluorometil-benzoilamino) -piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil) -acético; ácido [4- (4-{5-[ (6-Trifluorometil-piridin-3-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; ácido (4-{4-[5- (3-Fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino) -piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil) -acético; ácido [4- (4-{5-[ (1-Metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]-acético; metil éster del ácido [4- (4-{5-[ (1-Metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonil) -amino]-piridin-2-il}-fenil) -ciclohexil]
acético; ácido [4- (4-{5-
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