Derivado morfinano sustituido con 7-carbamoilo-6,7-insaturado.

Compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula**

en la que R1 y R2 son,

cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C10 sustituido opcionalmente, alquenilo C2-C10 sustituido opcionalmente, en el que el alquenilo C2-C10 es un alquenilo lineal o ramificado con un número de carbonos de entre 2 y 10 que presenta uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria, alquinilo C2-C10 sustituido opcionalmente, en el que el alquinilo C2-C10 es un alquinilo lineal o ramificado con un número de carbonos de entre 2 y 10 que presenta uno o más triples enlaces en una posición arbitraria, alquilsulfonilo C1-C10 sustituido opcionalmente, acilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, en el que el cicloalquilo es un grupo carbocíclico con un número de carbonos de entre 3 y 10, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo que presenta uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria en un anillo del cicloalquilo, arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, arilsulfonilo sustituido opcionalmente, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman heterociclo sustituido opcionalmente;

R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C10 sustituido opcionalmente, alquenilo C2-C10 sustituido opcionalmente, en el que alquenilo C2-C10 es un alquenilo lineal o ramificado con un número de carbonos de entre 2 y 10 que presenta uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria, alquinilo C2-C10 sustituido opcionalmente, en el que el alquinilo C2-C10 es un alquinilo lineal o ramificado con un número de carbonos de entre 2 y 10 que presenta un o más triples enlaces en una posición arbitraria, alcoxi C1-C10 sustituido opcionalmente, mercapto, alquiltio C1-C10 sustituido opcionalmente, amino sustituido opcionalmente, carbamoilo sustituido opcionalmente, acilo sustituido opcionalmente, aciloxi sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente;

un grupo representado por la fórmula:**Fórmula**

Derivado morfinano sustituido con 7-carbamoilo-6,7-insaturado

La presente invención se refiere a derivados morfinano sustituidos con 7-carbamoilo-6,7-insaturado, que resultan útiles como agente para el tratamiento y/o la prevención de náusea, emesis, vómitos y/o estreñimiento, particularmente como agente para aliviar y/o prevenir un efecto secundario (émesis, vómitos y/o estreñimiento, etc.) inducido por un compuesto que presenta la actividad agonista de receptor de opioide (por ejemplo el receptor de opioide p).

Un agonista de receptor de opioide tal como la morfina y similares que se utiliza como analgésico resulta muy eficaz en un paciente con dolor de cáncer, pero como efecto secundario induce náusea severa, emesis, vómitos, estreñimiento, enuresis y picores. Se utilizan clínicamente diversos agentes antieméticos y antiestreñimiento pero no puede afirmarse que ninguno de ellos muestre un efecto suficiente y también se demanda un agente de alivio con excelentes efectos secundarios para mejorar la CDV del paciente.

La literatura de patentes n° 1 y n° 2, y la literatura no de patentes n° 1 describen que un derivado de morfinano resulta eficaz en el tratamiento o la prevención de la emesis y vómitos inducidos por un agonista de opioide p, y la literatura no de patente n° 2 describe que los derivados morfinano con sustitución de 7-carbamoilo-6,7-saturado presentan antagonismo de receptor de opioide ó. Sin embargo, ninguna de dichas referencias de la literatura describe o sugiere el presente compuesto.

[Literatura de patente n° 1] solicitud publicada de patente internacional n°WO 24-753 [Literatura de patente n° 2] solicitud publicada de patente internacional n°WO 95/1371 [Literatura no de patente n° 1] Journal of Medicinal Chemistry 41:4177-418, 1998 [Literatura no de patente n° 2] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 52(66):747-75, 24

Los presentes inventores han encontrado derivados morfinano con sustitución de 7-carbamoilo-6,7-insaturado que resultan útiles como composición para el tratamiento y/o la prevención de la emesis, los vómitos y/o el estreñimiento.

La presente invención se refiere a compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 14, a una composición farmacéutica según la reivindicación 8, a una composición que presenta una actividad antagonista de receptor de opioide según la reivindicación 9, a una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1, 11, 13 y 15, y a un agente según la reivindicación 12.

La presente invención proporciona:

(I) un compuesto representado por la fórmula (I):

en la que R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, alquinilo inferior sustituido opcionalmente, alquilsulfonilo inferior sustituido opcionalmente, acilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un arilsulfonilo sustituido opcionalmente, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos formando un heterociclo sustituido opcionalmente,

R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, alquinilo inferior sustituido opcionalmente, alcoxi inferior sustituido opcionalmente, mercapto, alquiltio inferior sustituido opcionalmente, amino sustituido opcionalmente, carbamoilo sustituido opcionalmente, acilo sustituido opcionalmente, aciloxi sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo representado por la fórmula:

[Fcirmiilü química 1]

en la que el anillo A o el anillo B son, cada uno independientemente, heterociclo nitrogenado sustituido opcionalmente que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre adicionales en el anillo,

la línea discontinua indica la presencia o la ausencia de un enlace, una línea discontinua indica la presencia de un enlace cuando p es , una línea discontinua indica la ausencia de un enlace cuando p es 1,

Ra es hidrógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, o alquinilo inferior sustituido opcionalmente, y Rb es hidrógeno u oxo,

R4 es hidrógeno o alquilo inferior,

R5 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior o alquenilo inferior, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato de los mismos,

(1') un compuesto representado por la fórmula (I):

en la que R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente,

o R1 y R2, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterociclilo sustituido opcionalmente,

R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido opcionalmente, alquenilo inferior sustituido opcionalmente, alquinilo inferior sustituido opcionalmente, alcoxi inferior sustituido opcionalmente, mercapto, alquiltio inferior sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente,

R4 es hidrógeno o alquilo inferior,

y R5 es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquil-alquilo inferior o alquenilo inferior, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato de los mismos,

(2) el compuesto según (1) o (1'), en el que R3 es hidroxi,

o una sal o solvato farmacéuticamente acepTabla de los mismos,

(3) el compuesto según (1) o (1'), en el que R3 es amino sustituido opcionalmente, o una sal o solvato farmacéuticamente acepTabla de los mismos,

(4) el compuesto según (1) o (1'), en el que R3 es amino sustituido con arilsulfonilo sustituido opcionalmente, o una sal o solvato farmacéuticamente acepTabla de los mismos,

(5) el compuesto según cualquiera de entre (1) y (4), y (1'), en el que R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es alquilo inferior sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, y R5 es ciclopropilmetilo,

o una sal o solvato farmacéuticamente acepTabla de los mismos,

(6) el compuesto según cualquiera de entre (1) y (5), y (1'), en el que R1 es hidrógeno, R2 es alquilo inferior sustituido opcionalmente

con alcoxi inferior o con un grupo heterocíclico que se sustituye opcionalmente con arilo, fenilo sustituido opcionalmente

con alquilo inferior o alcoxi inferior, cicloalquilo sustituido con alquilcarbonilo inferior o un grupo heterocíclico sustituido con alcoxi inferior o arilo, R4 es hidrógeno y R5 es ciclopropilmetilo, o una sal o solvato farmacéuticamente acepTabla de los mismos,

(7) una composición farmacéutica que contiene el compuesto según cualquiera de entre (1) y (6), y (1'), o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato de los mismos,

(8) una composición que presenta actividad antagonista de receptor de opioide, que contiene el compuesto según cualquiera de entre (1) y (6), y (1'), o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato de los mismos,

(9) una composición para el tratamiento y/o la prevención de la emesis, los vómitos y/o el estreñimiento, que contiene el compuesto según cualquiera de entre (1) y (6), y (1'), o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato de los mismos,

(1) una composición para el alivio y/o la prevención de un efecto secundario inducido por un compuesto que presenta actividad antagonista de receptor de opioide, que contiene el compuesto según cualquiera de entre (1) y (6), y (T), o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato de los mismos,

(11) una composición para el tratamiento y/o la prevención según (1), en la que el efecto secundario es la emesis, los vómitos y/o el estreñimiento,

(12) un agente para el tratamiento y/o la prevención según (1) o (11), en el que el compuesto que presenta actividad agonista de receptor de opioide es la morfina, la oxicodona, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato, de los mismos,

(13) utilización del compuesto según cualquiera de entre (1) y (6), y (T), o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato de los mismos, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de la emesis, los vómitos y/o el estreñimiento,

(14) utilización del compuesto según cualquiera de entre (1) y (6), y (T), o una sal farmacéuticamente acepTabla,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la fórmula (I):

[Fcírmul* química 1]

R4

)

en la que R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C1 sustituido opcionalmente, alquenilo C2-C1 sustituido opcionalmente, en el que el alquenilo C2-C1 es un alquenilo lineal o ramificado con un número de carbonos de entre 2 y 1 que presenta uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria, alquinilo C2-C1 sustituido opcionalmente, en el que el alquinilo C2-C1 es un alquinilo lineal o ramificado con un número de carbonos de entre 2 y 1 que presenta uno o más triples enlaces en una posición arbitrarla, alquilsulfonilo C1-C1 sustituido opcionalmente, adío sustituido opcionalmente, clcloalqullo sustituido opcionalmente, en el que el clcloalqullo es un grupo carbocícllco con un número de carbonos de entre 3 y 1, cicloalquenllo sustituido opcionalmente, en el que el cicloalquenilo es clcloalquenilo que presenta uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria en un anillo del cicloalquilo, arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, arilsulfonllo sustituido opcionalmente, o R1 y R2 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman heteroclclo sustituido opcionalmente;

R3 es hidrógeno, hldroxl, alquilo C1-C1 sustituido opcionalmente, alquenilo C2-C1 sustituido opcionalmente, en el que alquenilo C2-C1 es un alquenilo lineal o ramificado con un número de carbonos de entre 2 y 1 que presenta uno o más dobles enlaces en una posición arbitrarla, alquinilo C2-C1 sustituido opcionalmente, en el que el alquinilo C2-C1 es un alquinilo lineal o ramificado con un número de carbonos de entre 2 y 1 que presenta un o más triples enlaces en una posición arbitraria, alcoxi C1-C1 sustituido opcionalmente, mercapto, alquiltio C1-C1 sustituido opcionalmente, amino sustituido opcionalmente, carbamoilo sustituido opcionalmente, acilo sustituido opcionalmente, aciloxi sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente;

un grupo representado por la fórmula:

en la que el anillo A y el anillo B son, cada uno independientemente, heterociclo nitrogenado sustituido

opcionalmente que contiene opcionalmente átomos adicionales de nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo;

la línea discontinua indica la presencia o la ausencia de un enlace;

en el caso de que la línea discontinua indique la presencia de un enlace, p es ;

en el caso de que la línea discontinua indique la ausencia de un enlace, p es 1;

Ra es hidrógeno, alquilo C1-C1 sustituido opcionalmente, alquenilo C2-C1 sustituido opcionalmente, en el que el alquenilo C2-C1 es un alquenilo lineal o ramificado con un número de carbonos de entre 2 y 1 que presenta uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria, o alquinilo C2-C1 sustituido opcionalmente, en el que el alquinilo C2- C1 es un alquinilo lineal o ramificado con un número de carbonos de entre 2 y 1 que presenta uno o más triples enlaces en una posición arbitraria;

[Fíirinuli química 2]

puede ser

y Rbes hidrógeno u oxo;

R4es hidrógeno o alquilo C1-C1;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-C1, cicloalquil-alquilo C1-C1, en el que el cicloalquillo es un grupo carbocíclico con un número de carbonos de entre 3 y 1, o alquenilo C2-C1, en el que el alquenilo C2-C1 es un alquenilo lineal o ramificado con un número de carbonos de entre 2 y 1 que presenta uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria, o una sal o un solvato farmacéuticamente acepTablas de los mismos,

en el que los opcionalmente sustituidos alquilo CrCi, alquenilo C2-C1, alquinilo C2-C1, alquilsulfonilo CrCi, alcoxi C1-C1, alquiltio C1-C1, acilo, aciloxi, en los que el acilo y el aciloxi son acilo y aciloxi alifáticos de tipo cadena, pueden sustituirse opcionalmente con halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C1, halógeno-alcoxi C1-C1, hidroxi-alcoxi C1-C1, alquiltio C1-C1, alquilamino C1-C1, alquilamino C1-C1, acilamino, acilo, aciloxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1- C1, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-C1, cianocarbamoilo, alquilsulfonilcarbamoilo C1-C1, arilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo C1-C1, alquilsulfonilo C1-C1, cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, cicloalquenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyetnes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, arilo sustituido opclonalmente con uno o más

sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, arlloxl sustituido opclonalmente con uno o más

sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, arlltlo sustituido opclonalmente con uno o más

sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, un grupo heterocícllco sustituido opclonalmente con

uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, y oxl heterocícllco sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, el cicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquenilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a,

el acilo sustituido opclonalmente, en el que el acilo es acilo allfátlco cíclico, arollo o carbonllo heterocíclico, pueden sustituirse opclonalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, el aciloxi sustituido opcionalmente, en el que el aciloxi es aciloxi allfátlco cíclico, arolloxl o carbonlloxl heterocíclico, pueden sustituirse opclonalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, el arilo sustituido opclonalmente, arilsulfonilo puede sustituirse opclonalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo sustituyente a, fenoxi sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo sustituyente a, y alqullendloxl C1-C1,

el grupo heterocícllco sustituido opcionalmente, heterociclo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste del grupo sustituyente a y oxo, el amlno sustituido opcionalmente, carbamoilo puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-C1 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, cicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, acilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, amino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, arilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, sulfamoilo, alquilsulfamoilo C1-C1 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, arilsulfamoilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, alquilsulfonilo C1-C1 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, arilsulfonilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, arilamino sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a y un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, en el que el grupo sustituyente a es el grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C1, halógeno-alqullo Ci- C1, hidroi-alquilo C1-C1, alcoxi Ci-Cio-alquilo C1-C1, carboxi-alquilo C1-C1, alcoxicarbonilo C-i-C-io-alquilo C1-C1, aminoalquilo C1-C1, alquilamino Ci-Cio-alquilo C1-C1, acilamino-alquilo C1-C1, cianoalquilo C1-C1, alcoxi C1-C1, halógeno-alcoxi C1-C1, hidroxi-alcoxi C1-C1, alquiltio C1-C1, halógeno-alquiltio C1-C1, acilo, aciloxi, amino, alquilamino C1-C1, acilamino, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C1, carbamoilo, alquilcarbamoilo C1-C1, arilcarbamoilo, cianocarbamoilo, alquilsulfonilcarbamoilo C1-C1, sulfamoilo, alquilsulfamoilo C1-C1, alquilsulfonilo C1-C1, arilo sustituido opcionalmente con alqullendioxi C1-C1 y un grupo heterocíclico.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es hidroxi, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 es amlno sustituido opcionalmente según se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es hidrógeno o alquilo C1-C1, R2 es alquilo C1-C1 sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente

según se define en la reivindicación 1, o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente según se define en la reivindicación 1, y R5 es ciclopropilmetilo, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo, en el que el fenilo sustituido opcionalmente puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo sustituyente a, fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo sustituyente a, fenoxi sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre el grupo sustituyente a y alquilendioxi C1-C1.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 4, en el que R1 es hidrógeno, R2 es alquilo Ci- C1 sustituido opcionalmente con alcoxi C1-C1 o con un grupo heterocíclico que se sustituye opcionalmente con arilo, fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-C1 o con alcoxi C1-C1, cicloalquilo según se define en la 5 reivindicación 1 sustituido con alquilcarbonilo C1-C1, o un grupo heterocíclico sustituido con alcoxi C1-C1, o con arilo, R3 es hidroxi, R4 es hidrógeno y R5 es ciclopropilmetilo, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo.

o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 4, en el que el compuesto es:

o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo.

8. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o 1 una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo.

9. Composición que presenta una actividad antagonista de receptor de opioide que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo.

1. Composición para el tratamiento y/o la prevención de la emesis, los vómitos y/o el estreñimiento, que

contiene un compuesto según cualquiera de entre 1 a 7, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo.

11. Composición para el alivio y/o la prevención de un efecto secundario inducido por un compuesto que presenta actividad agonista de receptor de opioide, que contiene el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo.

12. Agente para el tratamiento y/o la prevención de un efecto secundario según la reivindicación 11, en el que

el efecto secundario es emesis, vómitos y/o estreñimiento.

13. Composición para el tratamiento y/o la prevención según la reivindicación 11 ó 12, en la que el compuesto que presenta actividad agonista de receptor de opioide es la morfina, la oxicodona, o una sal farmacéuticamente

acepTabla, o un solvato del mismo.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo, para la utilización en un método para el tratamiento y/o la prevención de la emesis, los vómitos y/o el estreñimiento.

15. Composición analgésica que contiene un compuesto que presenta una actividad agonista de receptor de opioide y una cantidad eficaz de compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente acepTabla, o un solvato del mismo, para el alivio y/o la prevención de un efecto secundario inducido mediante la administración del compuesto que presenta actividad agonista de receptor de opioide.