Derivado de (aza)indol intermedio sustituido en la posición 5.

Compuesto intermedio de fórmula (III):**Fórmula**

en la que

G1,

G2 y G3, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de nitrógeno o un grupo CH;

R1 es un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-ORI, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, (CH2)nSO2RI, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, en los que n es un entero de 1 a 6, RI es un grupo alquilo (C1-C3) o alquil (C1-C3)-OH, y RII y RIII, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3);

W es un enlace σ, o un grupo alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), (CH2)pCO(CH2)q o (CH2)pC(OH)(CH2)q, en los que p y q, que pueden ser idénticos o diferentes, son un entero de 0 a 3; y

R2 es un grupo fenilo o piridina, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, representados por un grupo L-M, en el que L es un enlace σ, o un grupo alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), y M es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo OH, CF3, NO2, COORII, SO2NHRII, CH2CONRIIRIII, NRIIRIII, SO2RIV, NHSO2RIV, PORIVRV u OPORIVRV, en los que RII y RIII, que pueden ser idénticos o diferentes, presentan el significado anterior, y RIV y RV, que pueden ser idénticos o diferentes, son un grupo alquilo (C1-C3),

siempre que

cuando G1, G2 y G3 son todos un grupo CH, R1 es un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, W es un enlace σ, y el enlace entre los átomos de carbono en la posición 2 y 3 es un doble enlace,

R2 no sea un grupo fenilo o piridina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, trifluorometilo, nitro, amino, di(alquil (C1-C3))amino, hidroxilo, alcoxilo (C1-C3), COOH, COORII, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, PORIVRV, OPORIVRV, alquil (C1-C6)-COOH y alquenil (C2-C6)-COOH;

y siempre que

cuando G1 es N, y G2 y G3 son un grupo CH, R2 no sea un grupo aromático divalente sustituido con un grupo L-M representado por un grupo O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6) y O-alquinilo (C2-C6).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11194457.

Solicitante: AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.P.A..

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIALE AMELIA, 70 00181 ROMA ITALIA.

Inventor/es: CAZZOLLA, NICOLA, GARRONE,BEATRICE, FURLOTTI,GUIDO, ALISI,MARIA,ALESSANDRA, DRAGONE,PATRIZIA, MANGANO,GIORGINA, COLETTA,ISABELLA, MAUGERI,CATERINA, GAROFALO,Barbara.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/404 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D209/08 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D209/12 C07D 209/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D209/18 C07D 209/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p.ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

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Fragmento de la descripción:

Derivado de (aza)indol intermedio sustituido en la posición 5

La presente descripción se refiere a un derivado de (aza)indol sustituido en la posición 5, a una composición farmacéutica que lo comprende, a compuestos intermedios y a un procedimiento de preparación del mismo.

Más particularmente, la presente descripción se refiere a un derivado de (aza)indol sustituido en la posición 5, que presenta actividad inhibidora sobre mPGES-1.

Se conoce que las prostaglandinas (PG) son ácidos grasos oxigenados sintetizados y liberados en el espacio extracelular, y después en el plasma, la orina y otros fluidos biológicos.

Son biorreguladores importantes, pero también mediadores de la inflamación que modulan reacciones intracelulares y la comunicación intercelular.

Las prostaglandinas E2 (PGE2) presentan un papel fisiológico importante de regulación de la función renal, homeostasis vascular, remodelación ósea, inducción de fiebre, función gastrointestinal y embarazo. Además de estas funciones fisiológicas, las prostaglandinas PGE2 se comportan como potentes mediadores de la inflamación aguda (induciendo hiperalgesia, vasodilatación y descarga de fluidos desde los vasos: Vane J.R. y Botting R.M. 1997 Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action Inflamm. Res. 47 (2): pág. 78) y la inflamación crónica. Específicamente, las prostaglandinas PGE2 son particularmente abundantes en patologías inflamatorias articulares. Las prostaglandinas PGE2 también desempeñan un papel en el dolor y son potentes agentes piréticos (Ayoub S.S. et al., 2004 Acetaminofen-induced hypothermia in mice is mediated by a prostaglandin endoperoxide synthase 1 gene-derived protein, PNAS 101: 11165-11169; Ivanov A. et al. 2002 Prostaglandin E2 - synthesizing enzymes in fever: diferenteial transcriptional regulation, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R1104-R1117).

La enzima responsable de la síntesis de prostaglandinas PGE2 es la prostaglandina E sintasa (PGES), que convierte el endoperóxido PGH2, formado a partir de ácido araquidónico mediante la acción de ciclooxigenasas, en PGE2. La actividad de PGES se encontrado tanto en la fracción citosólica como unido a membrana en diversos tipos de células.

Se han identificado tres formas enzimáticas (Kudo I. et al. 2005 Prostaglandin E synthase, a terminal enzyme for prostaglandin E2 biosynthesis, Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38, 633-638); entre ellas, la PGES-1 microsómica (mPGES-1) es una enzima unida a membrana que requiere glutatión como cofactor esencial para su actividad.

La expresión de mPGES-1 se induce mediante estímulos proinflamatorios tales como IL-ip o LPS (Proc. Nati. Acad. Sci. 96: 7220, 1999). Se localiza junto con COX-2 en el retículo endoplasmático y en la envuelta nuclear (Lazarus M. et al. 2002 Biochemical characterization of mouse microsomal prostaglandin E synthase-1 and its colocalization with cyclooxygenase-2 in peritoneal macrophages Arch. Biochem. Biophys. 397: 336; Murakami M. et al. 2000 Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert with cyclooxygenase-2 J. Biol. Chem. 275: 32783; Yamagata K. et al. 2001 Coexpression of microsomal- type prostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in brain endothelial cells of rats during endotoxin-induced fever J. Neurosci. 15; 21 (8): 2669-77). Aunque las dos enzimas (COX-2 y mPGES-1) presentan una conexión funcional y coexpresión, su tasa de inducción se diferencia en algunos sistemas celulares, lo que indica diferentes mecanismos de inducción reguladora (J. Immunol. 167: 469, 2001).

Se ha mostrado que fármacos que inhiben la enzima COX-2 son eficaces en el alivio de la inflamación y el dolor en patologías inflamatorias crónicas tales como la artritis, pero su utilización prolongada puede inducir daño tisular provocado por una sobreproducción de citocinas, por ejemplo TNFa e IL-1 (3 (Stichtenoth D.O. 2001 Microsomal prostaglandin E synthase is regulated by proinflammatory cytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid synovial cells J. Immunol. 167: 469). Además, la utilización prolongada de estos fármacos está asociada con efectos secundarios cardiovasculares. Esto ha conducido a la retirada del mercado de varios inhibidores selectivos de COX-2 y a una revisión de las indicaciones para toda la clase de estos fármacos.

Recientes esfuerzos de investigación se dirigen a superar los efectos secundarios de inhibidores de COX-2 estudiando inhibidores de mPGES-1 con el fin de desarrollar fármacos que sean activos en el tratamiento de la inflamación y el dolor (B. Samuelsson et al. Membrane Prostaglandin E Synthase-1: A Novel Therapeutic Target Pharmacol. Rev. 59:207-224, 2007).

Además, numerosos estudios han demostrado que las prostaglandinas PGE2 son factores promotores de tumores (L.R. Howe, Inflammation and breast cáncer. Cyclooxygenase/prostaglandin signaling and breast cáncer, Breast cáncer research 2007, 9:210, Castellone M.D. et al. 2005 Prostaglandin E2 promotes colon cáncer growth through a novel Gs-Axin-B-catenin, Science 310, 1504-1510; Mehrotra S., et al. 2006 Microsomal prostaglandin E2 in breast cáncer: a potential target for therapy, J. Pathol. 208(3): 356-63; Nakano et al. 2006 Induction of macrophagic

prostaglandin E2 synthesis by glioma cells J. Neurosurgery 104(4), 574-582) que participan en funciones de angiogénesis, proliferación celular y migración celular. También se ha encontrado que inhibidores selectivos de FANS y COX-2 inhiben diversos tipos de tumores, incluyendo tumores colorrectal, de esófago, de mama, de pulmón y de vejiga mediante inhibición de PGE2. Las prostaglandinas PGE2 derivadas de COX-2 inducen crecimiento tumoral mediante unión a los receptores reales y activación de señales para controlar la proliferación, migración, apoptosis y angiogénesis celular (Wang D. et al. 2006 Prostaglandin and cáncer Gut. 55 (1):115-22; Han C. et al. 2006 Prostaglandin E2 receptor EP1 transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhances invasiveness in human hepatocellular carcinoma cells, Journal of Cellular Physiology 207: 261-270).

Se ha encontrado un derivado de (aza)indol sustituido en la posición 5 que presenta actividad inhibidora selectiva sobre mPGES-1. Se pretende que la expresión derivado de (aza)indol represente un compuesto dentro de la fórmula (I) a continuación en la presente memoria, en el que el núcleo básico, representado por un anillo de indol, puede presentar uno o más átomos de carbono en la posición 4, 6 y 7 opcionalmente sustituidos por un átomo de nitrógeno y un enlace sencillo o doble entre los átomos de carbono en la posición 2 y 3.

En un primer aspecto, la presente descripción se refiere a un derivado de (aza)indol sustituido en la posición 5, de fórmula (I):

en la que:

X es un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3), trifluorometilo, nitro, amino, ciano, di(alquil (Ci-C3))amino, hidroxilo, alcoxilo (C1-C3), fenilo o alquilfenilo (C1-C3);

Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo (C1-C3), trifluorometilo, nitro, amino, di(alquil (Ci-C3))amino, hidroxilo, alcoxilo (C1-C3), fenilo, COOH, alquil (Ci-C3)-COOH, alquenil (C2-C3)-COOH, COOR, en el que R es un grupo hidroxialquilo o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, CONH2, S02CH3) SO2NHCH3 o NHSO2CH3;

G1, G2 y G3, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de nitrógeno o un grupo CH;

R1 es un grupo alquilo (Ci-Ce), cicloalquilo (C3-C7), alquil (Ci-Ceí-OR1, (CH2)nNRMRm, (CH2)nCONRllRm, (CH2)nCOR', (CH2)nCOOR', (CH2)nOCOR', SO2R1, (CH2)nNRllS02Rl, (CH2)nS02R', opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos hidroxilo, en los que n es un entero de desde 1 hasta 6, R1 es un grupo alquilo (C1-C3) o alquil (Ci-Cs)-OH, y R y R , que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3);

W es un enlace o, o un grupo alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-Ce), O-alquilo (Ci-Ce), O-alquenilo (C2-C6), C(0)NH, (CH2)pCO(CH2)q o (CH2)pC(OH)(CH2)q, en los que p y q, que pueden ser idénticos o diferentes, son un entero de desde 0 hasta 3;

R2 es un grupo fenilo, piridina o cicloalquilo (Cs-Cz), opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, representados por un grupo L-M, en el que L es un enlace o, o un grupo alquilo (Ci-Ce), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (Ci-Ce), O-alquenilo (02-Ce), O-alauinilo (C2-C6), y M es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo OH, CF3, NO2, CN, COOR11, SO2NHR , CH2CONR R , NR R , S02Riv, NHS02Riv, PORivRv u OPORivRv, en los que R11 y Rm, que pueden ser idénticos o diferentes, presentan... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto intermedio de fórmula (III):

en la que

G1, G2 y G3, que pueden ser Idénticos o diferentes, son un átomo de nitrógeno o un grupo CH;

R1 es un grupo alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquil (Ci-Ce)-OR1, (CH2)nCONRMRm, (CH2)nCOR', (CH2)nCOOR', (CH2)nOCOR', S02r', (CH2)nNR"S02R', (CH2)nS02R', opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, en los que n es un entero de 1 a 6, R1 es un grupo alquilo (1-C3) o alquil (Ci-C3)-OH, y RM y R , que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3);

W es un enlace o, o un grupo alquilo (CrCe), alquenilo (C2-Ce), O-alquIlo (C-i-Ce), O-alquenilo (C2-C6), (CH2)pCO(CH2)q o (CH2)pC(OH)(CH2)q, en los que p y q, que pueden ser Idénticos o diferentes, son un entero de 0

a 3; y

R2 es un grupo fenllo o piridina, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyeles, que pueden ser idénticos o diferentes, representados por un grupo L-M, en el que L es un enlace a, o un grupo alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (Ci-C6), O-alquenllo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), y M es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo OH, CF3, N02, COOR", S02NHRn, CH2CONRmR,m, NR"Rr", S02Riv, NHS02Riv, PORivRv u OPOR'^Rv, en los que R" y Rm, que pueden ser idénticos o diferentes, presentan el significado anterior, y RIV y Rv, que pueden ser idénticos o diferentes, son un grupo alquilo (C1-C3),

siempre que

cuando G1, G2 y G3 son todos un grupo CH, R1 es un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, W es un enlace o, y el enlace entre los átomos de carbono en la posición 2 y 3 es un doble enlace,

R2 no sea un grupo fenllo o piridina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con un gru[X> hidroxilo, trlfluorometllo, nitro, amlno, diíalqull (Ci-C3))am¡no, hidroxilo, alcoxilo (C1-C3), COOH, COOR , S02CH3, S02NHCH3i NHS02CH3i PORlvR , OPORlvRv, alquil (Ci-Ce)-COOH y alquenil (C2-C6)-COOH;

y siempre que

cuando G1 es N, y G2 y G3 son un grupo CH, R2 no sea un grupo aromático divalente sustituido con un grupo L-M representado por un grupo O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-Ce) y O-alquinilo (C2-Ce).

2. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho R1 se selecciona de entre grupo alquilo (C1-C3), alquil (Ci-C3)-OR', (CH2)nNRMRm, (CH2)nCONRllRIM, (CH2)nCOR, (CH2)nCOOR , (CH2)nOCOR, S02R1, (CH2)nNRMS02Rl, (CH2)nS02R', opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, en los que n es un entero de 1 a4, R1 es un grupo alquilo (C1-C3) o alquil (C-i-C3)-OH, y R" y R1", que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C3). i

i Compuesto Intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho R1 se selecciona de entre grupo alquilo (C1-C3), alquil (Ci-C3)-OR', (CH2)nCONR"R'", (CH2)nCOR', (CH2)nCOOR , (CH2)nOCOR, S02R, CH2)nNRllS02Rl (CH2)nS02R', opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, en los que n es un entero de 1 a 3, R1 es un grupo CH3, C2H5, CH2OH, C2H4OH, y R" y Rm, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de íidrógeno o un grupo CH3, C2Hs.

4. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho W se selecciona de entre enlace a, o un grupo alquilo (C1-C3), alquenilo (C2-C4), O-alquilo (C1-C3), O-alquenilo (C2-C3), (CH2)PCO(CH2)q o (CH2)pC(OH)(CH2)q, en los que p y q, que pueden ser idénticos o diferentes, son un entero de 1 a 3.

5. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho W se selecciona de entre un enlace o, o un grupo CH2, C2H4, CH=CH, OCH2, OC2H4, OCH=CH, (CH2)PCO(CH2)q o (CH2)PC(OH)(CH2)q, en los que py q, que pueden ser idénticos o diferentes, son un entero de 1 a 2.

6. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho R2 se selecciona de entre un grupo fenilo o piridina, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, representados por un grupo L-M, en el que L es un enlace a, o un grupo alquilo (C1-C3), alquenilo (C2-C4), alquinilo

(C2-C4), O-alquilo (C1-C3), O-alquenilo (C2-C4), O-alquinilo (C2-C4), y M es un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF3, COOR", SO2NHR11, CH2CONRiíRi", NR"r'", S02Riv, NHS02Riv, PORivRv u OPORivRv, en los que r" y Rm, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3), y RIV y Rv, que pueden ser idénticos o diferentes, son un grupo alquilo (C1-C3).

7. Compuesto intermedio según la reinvidicación 1, caracterizado por que dicho R2 se selecciona de entre un grupo fenilo o piridina, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente representado por un grupo L-M, en el que L es un enlace a, o un grupo CH2, C2H4, CH=CH, CeC, OCH2, OC2H4, OCH=CH, OC=C, y M es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo CF3, COOR", SO2NHR11, CH2CONR"r'", NR"r'", S02Riv, NHS02Riv, PORivRv u OPOR^R^ en los que R" y RN, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo CH3, C2H5, yR y Rv, que pueden ser idénticos o diferentes, son un grupo CPI3 o C2PI5.

8. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho W es un enlace o, o un grupo CH2 o C2H4, y dicho R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de Br, Cl y F, grupo CH3, C2PI5, OCPI3, OC2PI5, y CPI2CONPI2.

9. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, en el que dicho W es un enlace a, o un grupo CPI2 o C2H4 y R2 es un grupo piridina opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de Br, Cl y F, grupo CH3, C2H5, OCH3, OC2PI5, y CH2CONH2.


 

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