Derivado de (aza)indol intermedio sustituido en la posición 5.

Compuesto intermedio de fórmula (III):**Fórmula**

en la que

G1,

G2 y G3, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de nitrógeno o un grupo CH;

R1 es un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-ORI, (CH2)nCONRIIRIII, (CH2)nCORI, (CH2)nCOORII, (CH2)nOCORI, SO2RI, (CH2)nNRIISO2RI, (CH2)nSO2RI, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, en los que n es un entero de 1 a 6, RI es un grupo alquilo (C1-C3) o alquil (C1-C3)-OH, y RII y RIII, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3);

W es un enlace σ, o un grupo alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), (CH2)pCO(CH2)q o (CH2)pC(OH)(CH2)q, en los que p y q, que pueden ser idénticos o diferentes, son un entero de 0 a 3; y

R2 es un grupo fenilo o piridina, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, representados por un grupo L-M, en el que L es un enlace σ, o un grupo alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), y M es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo OH, CF3, NO2, COORII, SO2NHRII, CH2CONRIIRIII, NRIIRIII, SO2RIV, NHSO2RIV, PORIVRV u OPORIVRV, en los que RII y RIII, que pueden ser idénticos o diferentes, presentan el significado anterior, y RIV y RV, que pueden ser idénticos o diferentes, son un grupo alquilo (C1-C3),

siempre que

cuando G1, G2 y G3 son todos un grupo CH, R1 es un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, W es un enlace σ, y el enlace entre los átomos de carbono en la posición 2 y 3 es un doble enlace,

R2 no sea un grupo fenilo o piridina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, trifluorometilo, nitro, amino, di(alquil (C1-C3))amino, hidroxilo, alcoxilo (C1-C3), COOH, COORII, SO2CH3, SO2NHCH3, NHSO2CH3, PORIVRV, OPORIVRV, alquil (C1-C6)-COOH y alquenil (C2-C6)-COOH;

y siempre que

cuando G1 es N, y G2 y G3 son un grupo CH, R2 no sea un grupo aromático divalente sustituido con un grupo L-M representado por un grupo O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6) y O-alquinilo (C2-C6).

Derivado de (aza)indol intermedio sustituido en la posición 5

La presente descripción se refiere a un derivado de (aza)indol sustituido en la posición 5, a una composición farmacéutica que lo comprende, a compuestos intermedios y a un procedimiento de preparación del mismo.

Más particularmente, la presente descripción se refiere a un derivado de (aza)indol sustituido en la posición 5, que presenta actividad inhibidora sobre mPGES-1.

Se conoce que las prostaglandinas (PG) son ácidos grasos oxigenados sintetizados y liberados en el espacio extracelular, y después en el plasma, la orina y otros fluidos biológicos.

Son biorreguladores importantes, pero también mediadores de la inflamación que modulan reacciones intracelulares y la comunicación intercelular.

Las prostaglandinas E2 (PGE2) presentan un papel fisiológico importante de regulación de la función renal, homeostasis vascular, remodelación ósea, inducción de fiebre, función gastrointestinal y embarazo. Además de estas funciones fisiológicas, las prostaglandinas PGE2 se comportan como potentes mediadores de la inflamación aguda (induciendo hiperalgesia, vasodilatación y descarga de fluidos desde los vasos: Vane J.R. y Botting R.M. 1997 Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action Inflamm. Res. 47 (2): pág. 78) y la inflamación crónica. Específicamente, las prostaglandinas PGE2 son particularmente abundantes en patologías inflamatorias articulares. Las prostaglandinas PGE2 también desempeñan un papel en el dolor y son potentes agentes piréticos (Ayoub S.S. et al., 2004 Acetaminofen-induced hypothermia in mice is mediated by a prostaglandin endoperoxide synthase 1 gene-derived protein, PNAS 101: 11165-11169; Ivanov A. et al. 2002 Prostaglandin E2 - synthesizing enzymes in fever: diferenteial transcriptional regulation, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283: R1104-R1117).

La enzima responsable de la síntesis de prostaglandinas PGE2 es la prostaglandina E sintasa (PGES), que convierte el endoperóxido PGH2, formado a partir de ácido araquidónico mediante la acción de ciclooxigenasas, en PGE2. La actividad de PGES se encontrado tanto en la fracción citosólica como unido a membrana en diversos tipos de células.

Se han identificado tres formas enzimáticas (Kudo I. et al. 2005 Prostaglandin E synthase, a terminal enzyme for prostaglandin E2 biosynthesis, Journal of Biochemistry and Molecular Biology 38, 633-638); entre ellas, la PGES-1 microsómica (mPGES-1) es una enzima unida a membrana que requiere glutatión como cofactor esencial para su actividad.

La expresión de mPGES-1 se induce mediante estímulos proinflamatorios tales como IL-ip o LPS (Proc. Nati. Acad. Sci. 96: 7220, 1999). Se localiza junto con COX-2 en el retículo endoplasmático y en la envuelta nuclear (Lazarus M. et al. 2002 Biochemical characterization of mouse microsomal prostaglandin E synthase-1 and its colocalization with cyclooxygenase-2 in peritoneal macrophages Arch. Biochem. Biophys. 397: 336; Murakami M. et al. 2000 Regulation of prostaglandin E2 biosynthesis by inducible membrane-associated prostaglandin E2 synthase that acts in concert with cyclooxygenase-2 J. Biol. Chem. 275: 32783; Yamagata K. et al. 2001 Coexpression of microsomal- type prostaglandin E synthase with cyclooxygenase-2 in brain endothelial cells of rats during endotoxin-induced fever J. Neurosci. 15; 21 (8): 2669-77). Aunque las dos enzimas (COX-2 y mPGES-1) presentan una conexión funcional y coexpresión, su tasa de inducción se diferencia en algunos sistemas celulares, lo que indica diferentes mecanismos de inducción reguladora (J. Immunol. 167: 469, 2001).

Se ha mostrado que fármacos que inhiben la enzima COX-2 son eficaces en el alivio de la inflamación y el dolor en patologías inflamatorias crónicas tales como la artritis, pero su utilización prolongada puede inducir daño tisular provocado por una sobreproducción de citocinas, por ejemplo TNFa e IL-1 (3 (Stichtenoth D.O. 2001 Microsomal prostaglandin E synthase is regulated by proinflammatory cytokines and glucocorticoids in primary rheumatoid synovial cells J. Immunol. 167: 469). Además, la utilización prolongada de estos fármacos está asociada con efectos secundarios cardiovasculares. Esto ha conducido a la retirada del mercado de varios inhibidores selectivos de COX-2 y a una revisión de las indicaciones para toda la clase de estos fármacos.

Recientes esfuerzos de investigación se dirigen a superar los efectos secundarios de inhibidores de COX-2 estudiando inhibidores de mPGES-1 con el fin de desarrollar fármacos que sean activos en el tratamiento de la inflamación y el dolor (B. Samuelsson et al. Membrane Prostaglandin E Synthase-1: A Novel Therapeutic Target Pharmacol. Rev. 59:207-224, 2007).

Además, numerosos estudios han demostrado que las prostaglandinas PGE2 son factores promotores de tumores (L.R. Howe, Inflammation and breast cáncer. Cyclooxygenase/prostaglandin signaling and breast cáncer, Breast cáncer research 2007, 9:210, Castellone M.D. et al. 2005 Prostaglandin E2 promotes colon cáncer growth through a novel Gs-Axin-B-catenin, Science 310, 1504-1510; Mehrotra S., et al. 2006 Microsomal prostaglandin E2 in breast cáncer: a potential target for therapy, J. Pathol. 208(3): 356-63; Nakano et al. 2006 Induction of macrophagic

prostaglandin E2 synthesis by glioma cells J. Neurosurgery 104(4), 574-582) que participan en funciones de angiogénesis, proliferación celular y migración celular. También se ha encontrado que inhibidores selectivos de FANS y COX-2 inhiben diversos tipos de tumores, incluyendo tumores colorrectal, de esófago, de mama, de pulmón y de vejiga mediante inhibición de PGE2. Las prostaglandinas PGE2 derivadas de COX-2 inducen crecimiento tumoral mediante unión a los receptores reales y activación de señales para controlar la proliferación, migración, apoptosis y angiogénesis celular (Wang D. et al. 2006 Prostaglandin and cáncer Gut. 55 (1):115-22; Han C. et al. 2006 Prostaglandin E2 receptor EP1 transactivates EGFR/MET receptor tyrosine kinases and enhances invasiveness in human hepatocellular carcinoma cells, Journal of Cellular Physiology 207: 261-270).

Se ha encontrado un derivado de (aza)indol sustituido en la posición 5 que presenta actividad inhibidora selectiva sobre mPGES-1. Se pretende que la expresión derivado de (aza)indol represente un compuesto dentro de la fórmula (I) a continuación en la presente memoria, en el que el núcleo básico, representado por un anillo de indol, puede presentar uno o más átomos de carbono en la posición 4, 6 y 7 opcionalmente sustituidos por un átomo de nitrógeno y un enlace sencillo o doble entre los átomos de carbono en la posición 2 y 3.

En un primer aspecto, la presente descripción se refiere a un derivado de (aza)indol sustituido en la posición 5, de fórmula (I):

en la que:

X es un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C3), trifluorometilo, nitro, amino, ciano, di(alquil (Ci-C3))amino, hidroxilo, alcoxilo (C1-C3), fenilo o alquilfenilo (C1-C3);

Y y Z, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo (C1-C3), trifluorometilo, nitro, amino, di(alquil (Ci-C3))amino, hidroxilo, alcoxilo (C1-C3), fenilo, COOH, alquil (Ci-C3)-COOH, alquenil (C2-C3)-COOH, COOR, en el que R es un grupo hidroxialquilo o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, CONH2, S02CH3) SO2NHCH3 o NHSO2CH3;

G1, G2 y G3, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de nitrógeno o un grupo CH;

R1 es un grupo alquilo (Ci-Ce), cicloalquilo (C3-C7), alquil (Ci-Ceí-OR1, (CH2)nNRMRm, (CH2)nCONRllRm, (CH2)nCOR', (CH2)nCOOR', (CH2)nOCOR', SO2R1, (CH2)nNRllS02Rl, (CH2)nS02R', opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos hidroxilo, en los que n es un entero de desde 1 hasta 6, R1 es un grupo alquilo (C1-C3) o alquil (Ci-Cs)-OH, y R y R , que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3);

W es un enlace o, o un grupo alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-Ce), O-alquilo (Ci-Ce), O-alquenilo (C2-C6), C(0)NH, (CH2)pCO(CH2)q o (CH2)pC(OH)(CH2)q, en los que p y q, que pueden ser idénticos o diferentes, son un entero de desde 0 hasta 3;

R2 es un grupo fenilo, piridina o cicloalquilo (Cs-Cz), opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, representados por un grupo L-M, en el que L es un enlace o, o un grupo alquilo (Ci-Ce), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (Ci-Ce), O-alquenilo (02-Ce), O-alauinilo (C2-C6), y M es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo OH, CF3, NO2, CN, COOR11, SO2NHR , CH2CONR R , NR R , S02Riv, NHS02Riv, PORivRv u OPORivRv, en los que R11 y Rm, que pueden ser idénticos o diferentes, presentan... [Seguir leyendo]

1. Compuesto intermedio de fórmula (III):

en la que

G1, G2 y G3, que pueden ser Idénticos o diferentes, son un átomo de nitrógeno o un grupo CH;

R1 es un grupo alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquil (Ci-Ce)-OR1, (CH2)nCONRMRm, (CH2)nCOR', (CH2)nCOOR', (CH2)nOCOR', S02r', (CH2)nNR"S02R', (CH2)nS02R', opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, en los que n es un entero de 1 a 6, R1 es un grupo alquilo (1-C3) o alquil (Ci-C3)-OH, y RM y R , que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3);

W es un enlace o, o un grupo alquilo (CrCe), alquenilo (C2-Ce), O-alquIlo (C-i-Ce), O-alquenilo (C2-C6), (CH2)pCO(CH2)q o (CH2)pC(OH)(CH2)q, en los que p y q, que pueden ser Idénticos o diferentes, son un entero de 0

a 3; y

R2 es un grupo fenllo o piridina, opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyeles, que pueden ser idénticos o diferentes, representados por un grupo L-M, en el que L es un enlace a, o un grupo alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (Ci-C6), O-alquenllo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), y M es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo OH, CF3, N02, COOR", S02NHRn, CH2CONRmR,m, NR"Rr", S02Riv, NHS02Riv, PORivRv u OPOR'^Rv, en los que R" y Rm, que pueden ser idénticos o diferentes, presentan el significado anterior, y RIV y Rv, que pueden ser idénticos o diferentes, son un grupo alquilo (C1-C3),

siempre que

cuando G1, G2 y G3 son todos un grupo CH, R1 es un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, W es un enlace o, y el enlace entre los átomos de carbono en la posición 2 y 3 es un doble enlace,

R2 no sea un grupo fenllo o piridina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con un gru[X> hidroxilo, trlfluorometllo, nitro, amlno, diíalqull (Ci-C3))am¡no, hidroxilo, alcoxilo (C1-C3), COOH, COOR , S02CH3, S02NHCH3i NHS02CH3i PORlvR , OPORlvRv, alquil (Ci-Ce)-COOH y alquenil (C2-C6)-COOH;

y siempre que

cuando G1 es N, y G2 y G3 son un grupo CH, R2 no sea un grupo aromático divalente sustituido con un grupo L-M representado por un grupo O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-Ce) y O-alquinilo (C2-Ce).

2. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho R1 se selecciona de entre grupo alquilo (C1-C3), alquil (Ci-C3)-OR', (CH2)nNRMRm, (CH2)nCONRllRIM, (CH2)nCOR, (CH2)nCOOR , (CH2)nOCOR, S02R1, (CH2)nNRMS02Rl, (CH2)nS02R', opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, en los que n es un entero de 1 a4, R1 es un grupo alquilo (C1-C3) o alquil (C-i-C3)-OH, y R" y R1", que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C3). i

i Compuesto Intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho R1 se selecciona de entre grupo alquilo (C1-C3), alquil (Ci-C3)-OR', (CH2)nCONR"R'", (CH2)nCOR', (CH2)nCOOR , (CH2)nOCOR, S02R, CH2)nNRllS02Rl (CH2)nS02R', opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxilo, en los que n es un entero de 1 a 3, R1 es un grupo CH3, C2H5, CH2OH, C2H4OH, y R" y Rm, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de íidrógeno o un grupo CH3, C2Hs.

4. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho W se selecciona de entre enlace a, o un grupo alquilo (C1-C3), alquenilo (C2-C4), O-alquilo (C1-C3), O-alquenilo (C2-C3), (CH2)PCO(CH2)q o (CH2)pC(OH)(CH2)q, en los que p y q, que pueden ser idénticos o diferentes, son un entero de 1 a 3.

5. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho W se selecciona de entre un enlace o, o un grupo CH2, C2H4, CH=CH, OCH2, OC2H4, OCH=CH, (CH2)PCO(CH2)q o (CH2)PC(OH)(CH2)q, en los que py q, que pueden ser idénticos o diferentes, son un entero de 1 a 2.

6. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho R2 se selecciona de entre un grupo fenilo o piridina, opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, representados por un grupo L-M, en el que L es un enlace a, o un grupo alquilo (C1-C3), alquenilo (C2-C4), alquinilo

(C2-C4), O-alquilo (C1-C3), O-alquenilo (C2-C4), O-alquinilo (C2-C4), y M es un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo CF3, COOR", SO2NHR11, CH2CONRiíRi", NR"r'", S02Riv, NHS02Riv, PORivRv u OPORivRv, en los que r" y Rm, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3), y RIV y Rv, que pueden ser idénticos o diferentes, son un grupo alquilo (C1-C3).

7. Compuesto intermedio según la reinvidicación 1, caracterizado por que dicho R2 se selecciona de entre un grupo fenilo o piridina, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente representado por un grupo L-M, en el que L es un enlace a, o un grupo CH2, C2H4, CH=CH, CeC, OCH2, OC2H4, OCH=CH, OC=C, y M es un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo CF3, COOR", SO2NHR11, CH2CONR"r'", NR"r'", S02Riv, NHS02Riv, PORivRv u OPOR^R^ en los que R" y RN, que pueden ser idénticos o diferentes, son un átomo de hidrógeno o un grupo CH3, C2H5, yR y Rv, que pueden ser idénticos o diferentes, son un grupo CPI3 o C2PI5.

8. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, caracterizado por que dicho W es un enlace o, o un grupo CH2 o C2H4, y dicho R2 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de Br, Cl y F, grupo CH3, C2PI5, OCPI3, OC2PI5, y CPI2CONPI2.

9. Compuesto intermedio según la reivindicación 1, en el que dicho W es un enlace a, o un grupo CPI2 o C2H4 y R2 es un grupo piridina opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, que pueden ser idénticos o diferentes, seleccionados de entre un átomo de Br, Cl y F, grupo CH3, C2H5, OCH3, OC2PI5, y CH2CONH2.