Conjugados tripeptídicos agonistas de la MSH.

Conjugado tripeptídico de fórmula:

a) 5 A-His-DPhe-Arg-NH2,

o

b) A-His-DPhe-Trp-NH2,

en la que

A representa el radical que corresponde a un ácido monocarboxílico seleccionado de entre el ácido fenilbutírico o el ácido palmítico, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas.

Conjugados tripeptídicos agonistas de la MSH.

La presente invención se refiere a nuevos conjugados tripeptídicos agonistas de la MSH y a su aplicación terapéutica y cosmética.

La alfa-MSH es una sustancia producida naturalmente por el organismo humano conocida por tener numerosas actividades fisiológicas: antipiréticas, anti-inflamatorias y pigmentantes.

Como mediador, la alfa-MSH posee unos receptores específicos de los cuales cinco han sido descritos y poseen cada uno 7 dominios transmembranarios. A nivel de la piel, las actividades citadas anteriormente hacen intervenir el receptor "melanocortina-1" (MC-1r) . A este nivel, la fijación de la alfa-MSH induce la activación de una proteína G (que presenta una sub-unidad a de tipo Gys) que estimulará a su vez la adenililciclasa y producirá así la adenosina mono fosfatocíclica (o AMPc) .

La producción de AMPc induce la activación de proteínas quinasas de tipo A que activarán por fosforilación las proteínas capaces de unirse a los elementos de respuesta a la AMPc (o CREB) a nivel del ADN de los genes de la célula. Esto conduce a la expresión de mediadores que ejercen entonces sus efectos sobre las células diana.

En los mamíferos, la coloración de la piel y del pelo se debe a una categoría común de pigmentos: las melaninas. La producción de estas melaninas en la piel está asegurada por los melanocitos, células localizadas a nivel de la membrana basal de la epidermis y en los folículos pilosos. La síntesis de las melaninas está controlada por la actividad de una enzima: la tirosinasa. Es la producción de esta enzima (así como la de las enzimas asociadas: TRP-1 y TRP-2) la que es estimulada por la fijación de la alfa-MSH sobre su receptor MC-1. La producción de melanina por la tirosinasa tiene lugar dentro de orgánulos citoplásmicos: los premelanosomas. Una vez llenos de melaninas, estos orgánulos se denominan melanosomas y son transferidos, por medio de las dendritas del melanocito, a las células próximas: los queratinocitos. La melanina se reparte así en la epidermis, asegurando su oscurecimiento y su protección.

La melanina, pigmento natural reconocido por sus propiedades antirradicalarias y absorbentes de las radiaciones solares, es el agente protector fisiológico de la piel. No existe un compuesto disponible en dermocosmetología que pueda estimular la producción de este pigmento en el ser humano.

Además, el mecanismo de los efectos anti-inflamatorios de la alfa-MSH no está totalmente dilucidado, pero numerosos hechos experimentales convergen y llevan a pensar que la alfa-MSH, al fijarse sobre el receptor MC-1, inhibe la inducción de la NOSi (o NOS2) , de NFKB e induce la expresión del ARNm seguida de la producción de la citoquina anti-inflamatoria IL-10. Esta citoquina se opone a la liberación de las citoquinas de la inflamación, como IL1, IL6, IL-8, TNF-a o INFy. Los queratinocitos, que constituyen el 95% de la población celular de la epidermis, están considerados como unas reservas para IL-1 y presentan en su superficie celular unos receptores MC-1. Así, la fijación de la alfa-MSH sobre estos receptores permite una modulación de los fenómenos inflamatorios locales.

La alfa-MSH es un tridecapéptido de fórmula acetil-Ser1-Tyr2-Ser3-Met4-Glu5-His6-Phe7-Arg8-Trp9-Gly10-Lys11-Pro12Val13-NH2 (o Ser = serina, Tyr = tirosina, Met = metionina, Glu = ácido glutámico, His = histidina, Phe = fenilalanina, Arg = arginina, Trp = triptófano, Gly = glicina, Lys = lisina, Pro = prolina y Val = valina) . Numerosos trabajos científicos han establecido las secuencias activas de la alfa-MSH, que están descritas habitualmente como el heptapéptido 4-10 para los efectos melanotropos (Haskell-Luevano et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 2133-2139) y el tripéptido 11-13 para los efectos anti-inflamatorios (Hiltz M.E. y Lipton J.M. Peptides 1990, 11, 979-982.) .

Además, los trabajos recientes han llevado a diversos autores a depositar unas patentes que describen unas estructuras ciclizadas (Hruby et al. US nº 5.674.839 y US nº 6.054.556) . Por otra parte, el hexapéptido Ac-Nle-Ala-His- (D) Phe-Arg-Trp-NH2 (FR 2 835 528) que presenta la secuencia tetrapeptídica de base, está comercializado como agonista de la a-MSH. Sin embargo, este compuesto es de alto peso molecular y posee por lo tanto una actividad terapéutica o cosmética muy limitada. En efecto, su tamaño lo hace difícil de optimizar y su biodisponibilidad es limitada. Además, es caro y difícil de preparar.

El tripéptido acetilado Ac-His-DPhe-Arg-NH2 está descrito por Haskell-Luevano et al. (Peptides, 1996, Vol. 17, nº 6, páginas 995-1002) como que no presenta ninguna actividad de tipo alfa-MSH.

Por otra parte, el tetrapéptido Ph (CH2) 3CO-His-DPhe-Arg-Trp posee una actividad muy importante como agonista de la alfa-MSH (Koikov et al. Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 13 (2003) , páginas 2647-2650) . Esta secuencia tetrapeptídica siempre ha sido identificada como el fragmento mínimo que presenta una actividad biológica y no se ha descrito o sugerido hoy en día ninguna otra modificación del tamaño del tetrapéptido. Ahora bien, el tamaño y el peso molecular de este tetrapéptido son todavía demasiado elevados.

De manera sorprendente, los inventores han descubierto que algunos tripéptidos palmitoilados en el extremo N

terminal presentan también una actividad agonista significativa de la a-MSH. Estos agonistas tienen un peso molecular muy bajo, por lo tanto son fáciles de optimizar, tienen una buena biodisponibilidad y son muy fáciles de preparar.

La presente invención se refiere por lo tanto a un conjugado tripeptídico de fórmula:

a) A-His-DPhe-Arg-NH2, o b) A-His-DPhe-Trp-NH2

en la que A representa el radical que corresponde a un ácido monocarboxílico, seleccionado de entre el ácido fenilbutírico o el ácido palmítico, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas.

Los aminoácidos en el conjugado tripeptídico de fórmula a) o b) pueden tener una configuración D, L o DL, si no se especifica de otra manera.

Así, los conjugados tripeptídicos de fórmula a) o b) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden por lo tanto existir en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas forman parte de la invención.

En el marco de la presente invención, se entiende por:

-Ala, la alanina,

-Phe, la fenilalanina,

-Trp, el triptófano,

-Arg, la arginina,

-Nap, la Naftilalanina,

-Tpi, el ácido tetrahidronorhaman-3-carboxílico,

-Tic, el ácido tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico,

- Orn, la ornitina, -His, la histidina, y

-Lys, la lisina.

Se precisa asimismo que los conjugados tripeptídicos mencionados anteriormente y que constituyen el objeto de la presente invención se obtienen en forma terminal NH2 (dicho de otra manera que presentan una función amida) .

Los tripéptidos conjugados según la presente invención están unidos en forma de amidas al ácido fenilbutírico o palmítico. Las conjugaciones según la presente invención se pueden efectuar haciendo reaccionar la función amina del aminoácido con la función ácida del ácido fenilbutírico o palmítico.

Entre los conjugados tripeptídicos de la invención, se pueden citar los conjugados tripeptídicos seleccionados de entre el grupo constituido por:

1) Palm-His-DPhe-Arg-NH2,

2) Palm-His-DPhe-Trp-NH2,

3) Pbu-His-DPhe-Arg-NH2.

Los conjugados tripeptídicos objeto de la presente invención se pueden obtener o bien ventajosamente por síntesis química clásica, o bien por síntesis enzimática, según cualquier procedimiento conocido por el experto en la materia.

La presente invención se refiere además a una composición cosmética, dermatológica o farmacéutica o a un complemento alimenticio que comprende un conjugado tripeptídico según la presente invención y eventualmente un excipiente cosmética o farmacéuticamente aceptable.

Los conjugados tripeptídicos pueden ser administrados para su utilización cosmética o farmacéutica por vía tópica. También se pueden utilizar en complementos alimenticios, dicho de otra manera en el campo nutracéutico por vía oral.

Los conjugados tripeptídicos según la invención se administran preferentemente por vía tópica.

La composición cosmética farmacéutica o dermatológica podrá presentarse en las formas que son conocidas habitualmente para este tipo de administración, es decir en particular las lociones,... [Seguir leyendo]

1. Conjugado tripeptídico de fórmula:

a) A-His-DPhe-Arg-NH2, o b) A-His-DPhe-Trp-NH2,

en la que A representa el radical que corresponde a un ácido monocarboxílico seleccionado de entre el ácido fenilbutírico o el ácido palmítico, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas.

2. Composición cosmética, dermatológica o farmacéutica, caracterizada porque contiene un conjugado tripeptídico 15 según la reivindicación 1, y eventualmente un excipiente cosmética o farmacéuticamente aceptable.

3. Conjugado tripeptídico según la reivindicación 1, o composición farmacéutica según la reivindicación 2, a título de medicamento, destinado ventajosamente a tratar el cáncer, a cicatrizar las heridas y lesiones crónicas de los diabéticos, las úlceras varicosas o las heridas quirúrgicas, a tratar o prevenir las estrías, las alergias, en particular

cutáneas, las reacciones inflamatorias, los trastornos de la melanogénesis, la dermatitis atópica, el eczema, la soriasis, el vitíligo, el eritema, y en particular el eritema fotoinducido, las alopecias inflamatorias, el asma o a tratar la obesidad.

4. Composición dermocosmética según la reivindicación 2, para su utilización como melanotrópico y/o antieritematoso, para acelerar la melanización de la epidermis, para obtener un bronceado cutáneo natural, para el tratamiento curativo y preventivo de las arrugas de la cara, del cuello y de las manos o para asegurar una protección total contra las radiaciones solares ultravioletas (UVA-UVB) .