Compuestos y procedimientos para reducir el reclutamiento y/o migración de células polimorfonucleares.

Un oligonucleótido aislado y purificado como se define en SEC ID Nº 8 [IDX9059].

Compuestos y procedimientos para reducir el reclutamiento y/o migración de células polimorfonucleares

Campo técnico

La presente invenciones se refiere a procedimientos y compuestos para reducir el reclutamiento y/o migración de células polimorfonucleares, y en particular a compuestos y procedimientos para la prevención, tratamiento o alivio de diversas afecciones en las que las propiedades y el comportamiento de células polimorfonucleares desempeñan una función en la patogénesis.

Antecedentes La inflamación es un término general para los mecanismos por los que el cuerpo reacciona a infección, irritación y otra lesión, movilizando componentes del sistema inmunitario. Las células polimorfonucleares son reclutadas en las fases tempranas de la inflamación, y migran al sitio de inflamación. Las quimiocinas y sus receptores, junto con otros quimioatrayentes, son mediadores clave para la migración de PMN. Ejemplos de quimioatrayentes son IL-8 y LTB4, que uniéndose a sus receptores CXCR1/CXCR2 y BLT1, respectivamente, desempeñan una función crucial en el reclutamiento de PMN al sitio de inflamación. Y, lo que es más importante, la inflamación desempeña una función en numerosas afecciones, no solo enfermedades normalmente clasificadas como enfermedades inflamatorias.

La isquemia es una falta absoluta o relativa del riego sanguíneo a un órgano que produce lesión de tejido debido a una falta de oxígeno y nutrientes. El corazón, el cerebro y los riñones están entre los órganos que son los más sensibles al riego sanguíneo inadecuado. Se usan diferentes estrategias de tratamiento dependiendo de los órganos implicados y la causa de isquemia. Un ejemplo es, después de una isquemia aguda de corazón (infarto de miocardio) , tanto una terapia trombolítica como intervención coronaria percutánea primaria que va a usarse para restaurar la circulación sanguínea (reperfusión miocárdica) en la arteria coronaria relacionada con el infarto. Sin embargo, la restauración de la sangre después de un episodio isquémico produce la muerte de miocitos cardíacos que eran viables inmediatamente antes de la reperfusión miocárdica. Esta lesión miocárdica se llama lesión por reperfusión letal que aumenta el tamaño final del infarto de miocardio. Se cree que la isquemia miocárdica y la lesión por reperfusión están asociadas a reacciones inflamatorias que implican diversos tipos de células y citocinas (Entman y Smith 1994) .

Otro ejemplo es el accidente cerebrovascular, y en particular el accidente cerebrovascular isquémico. En un accidente cerebrovascular isquémico, el riego sanguíneo a una o más partes del cerebro disminuye, conduciendo a disfunción y necrosis del tejido cerebral en aquellas partes. Hay varias causas subyacentes a un accidente cerebrovascular isquémico: trombosis (obstrucción de un vaso sanguíneo por un coágulo de sangre que se forma localmente) , embolia (obstrucción de un vaso sanguíneo debido a un émbolo formado en cualquier parte en el cuerpo) , hipoperfusión sistémica (disminución general en el riego sanguíneo, por ejemplo, como consecuencia de choque) y trombosis venosa.

La embolia es una grave afección que puede conducir a riego sanguíneo limitado a órganos o tejidos, aguas abajo del émbolo. La embolia, mencionada anteriormente como un factor causante en accidente cerebrovascular, es conocida por producir la obstrucción en otros órganos, frecuentemente en los pulmones, riñones o hígado, pero también en las extremidades inferiores. Un émbolo puede formarse espontáneamente, por ejemplo, cuando se desplaza placa de las paredes de un vaso sanguíneo y se viaja en la corriente sanguínea. Los émbolos también pueden formarse como resultado de traumatismo, por ejemplo, émbolos de grasa de fracturas complicadas o coágulos de sangre (trombos) del sitio de hemorragia. Los pacientes que se someten a cirugía también están en riesgo, ya que tanto los trombos como los émbolos de grasa pueden formarse durante la intervención quirúrgica. También son factores de riesgo inmovilidad, obesidad y cáncer, conocidos por asociarse a embolia.

La isquemia mesentérica es una afección médica en la que la inflamación y lesión del intestino delgado resultan de riego sanguíneo inadecuado. Las causas de la reducida circulación sanguínea pueden incluir cambios en la circulación sistémica (por ejemplo, baja tensión arterial) o factores locales tales como constricción de vasos sanguíneos o un coágulo de sangre. Otros trastornos y afecciones intestinales que posiblemente conducen a isquemia incluyen ileo, distención, invaginación y vólvulo, en los que la orientación anormal de los intestinos, alteración del movimiento peristáltico y otras afecciones pueden conducir a circulación sanguínea reducida, inflamación y eventualmente isquemia. Por ejemplo, el ileo puede aumentar la formación de adhesiones, debido a que los segmentos intestinales están en contacto prolongado, permitiendo que se formen adhesiones fibrosas, y la distención intestinal puede producir lesión serosa e isquemia. Tales trastornos pueden producirse como resultado de intervención quirúrgica, tanto durante la cirugía como durante la recuperación, como resultado de traumatismo, quemaduras, choque o diversa etiología, etc., y puede conducir a insuficiencia multiorgánica.

Las células polimorfonucleares (PMN) , en particular los neutrófilos polimorfonucleares, que constituyen la mayoría de los leucocitos de la sangre, se meten en la zona de infarto por quimioatrayentes durante las 6 primeras horas de reperfusión miocárdica, y durante las siguientes 24 horas migran al tejido miocárdico. Este proceso se facilita por moléculas de adhesión a células. Los neutrófilos producen taponamiento vascular y liberan enzimas degradadoras y especies reactivas de oxígeno (Vinten-Johansen J, 2004) . Por tanto, los neutrófilos son la principal diana con el fin

del tratamiento o prevención de inflamación. Varias intervenciones tuvieron como objetivo reducir los neutrófilos del área de infarto durante la reperfusión miocárdica, por ejemplo, sangre desleucocitada, anticuerpos contra las moléculas de adhesión a células, e inhibidores farmacológicos de activación del complemento. Sin embargo, los estudios clínicos correspondientes no han mostrado ningún efecto cardioprotector significativo de tales intervenciones (revisado en Yellon, 2007) .

Se ha mostrado que la acumulación y activación de PMN desempeña una función importante en la patogénesis de una amplia variedad de estados de enfermedad tan diversos como artritis reumatoide, aterosclerosis, colitis ulcerosa, psoriasis y lesión isquémica. Por tanto, la elucidación de mecanismos reguladores endógenos que pueden controlar funciones de neutrófilos son de interés terapéutico considerable. Se han hecho grandes esfuerzos para identificar candidatos a fármacos, y un enfoque se representa por el uso de compuestos peptídicos, que se unen al dominio !M de integrina I e inhiben la formación de sus complejos con proMMP-9, previniendo así la migración de neutrófilos (véase, por ejemplo, el documento WO2004/110477)

Otro enfoque es el uso de derivados de lipoxina y lipoxina, compuestos lipófilos pequeños que se ha mostrado que inhiben el reclutamiento de leucocito e infiltración de PMN en modelos animales de inflamación (véase, por ejemplo, el documento W02000/055109) .

Todavía otro enfoque es el uso de anticuerpos. A principios de los años 90 se identificó un potente anticuerpo específico (Ab) para CD47, C5/D5, que era capaz de inhibir la migración de PMN a través del endotelio vascular, filtros recubiertos de colágeno y epitelio intestinal sin inhibir la adhesión mediada por integrina β2 (Parkos y col., 1996) . Al mismo tiempo se mostró que anti-CD47 también inhibió la migración de PMN a través de monocapas endoteliales (Cooper, y col., Proc Natl Acad Sci USA, 92: 3978; 1995) . Estudios posteriores con ratones inactivados en CD47 han confirmado la importancia de CD47 en la migración de PMN in vivo sugiriendo que CD47 desempeña una función en regular la tasa de reclutamiento de PMN a sitios de infección (Lindberg y col., 1996) .

El trasplante es otra aplicación en la que deben considerarse las consecuencias de la isquemia por reperfusión. Trasplante significa la transferencia de células, tejido o partes de órganos u enteros de una localización a otra. Los trasplantes pueden ser autólogos, los llamados autoinjertos, en los que las células se toman principalmente de un individuo y se devuelven al mismo individuo. Más frecuentemente, el término trasplante se usa para células, tejido u órganos tomados de una persona, el donante, y dados a otra persona, el receptor. Los trasplantes... [Seguir leyendo]

1. Un oligonucleótido aislado y purificado como se define en SEC ID Nº 8 [IDX9059].

2. El oligonucleótido según la reivindicación 1, en el que al menos un nucleótido tiene una modificación del esqueleto de fosfato.

3. Una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido según una cualquiera de las reivindicaciones 1

- 2.

4. El uso de un oligonucleótido para la producción de una preparación farmacéutica para reducir el reclutamiento y/o migración de células polimorfonucleares a un sitio de inflamación, en el que el oligonucleótido es como se define en SEC ID Nº 8 [IDX9059].

5. El uso según la reivindicación 4, en el que dicho reclutamiento reducido y/o migración de células polimorfonucleares a un sitio de inflamación es un resultado de una regulación por disminución de al menos uno de los receptores CXCR1 y CXCR2.

6. El uso según la reivindicación 4, en el que dicho reclutamiento reducido y/o migración de células polimorfonucleares a un sitio de inflamación es un resultado de una regulación por disminución del receptor BLT1.

7. El uso según la reivindicación 4, en el que el oligonucleótido se administra mediante una de las siguientes vías de administración: administración subcutánea, intraperitoneal, mucosa, intestinal, oral, intravenosa, gástrica, esofágica, bucal, nasal y pulmonar.

8. El uso según la reivindicación 4, en el que el oligonucleótido se administra como una etapa en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.

9. El uso según la reivindicación 5, en el que el oligonucleótido se administra a un paciente que ha padecido, o se sospecha que ha padecido, un infarto de miocardio.

10. El uso según la reivindicación 4, en el que el oligonucleótido se administra a un paciente que ha padecido, o se sospecha que ha padecido, un accidente cerebrovascular.

11. El uso según la reivindicación 4, en el que el oligonucleótido se administra a un paciente que ha padecido traumatismo o quemadura, o que tiene programado someterse a cirugía.

12. El uso según la reivindicación 4, en el que el oligonucleótido se administra a un paciente que tiene una embolia antes, después de o simultáneamente con la eliminación de la embolia; o antes o después de la administración de un agente trombolítico.

13. El uso según la reivindicación 4, en el que el oligonucleótido se administra a un órgano designado para trasplante, tanto in situ, antes de la extracción del donante, in transit, antes de la implantación en el receptor, o in vivo, antes de o en el momento de restaurar la circulación sanguínea.

14. Una disolución técnica para el almacenamiento y/o transporte de trasplantes, en la que dicha disolución comprende un oligonucleótido que puede influir en las propiedades y comportamiento de células polimorfonucleares, por ejemplo, suprimir la adhesión endotelial y reclutamiento y/o migración de células polimorfonucleares, en una cantidad suficiente para la prevención y/o alivio de lesión isquémica, y dicho oligonucleótido es como se define en SEC ID Nº 8 [IDX9059].