Compuestos novedosos para la modulación de la actividad del receptor gamma huérfano (ROR gamma, NR1F3) relacionado con RAR del receptor nuclear huérfano y para el tratamiento de enfermedad autoinmunitaria e inflamatoria crónica.

Compuesto representado por la formula (1)**Fórmula**

y los enantiOmeros,

diastereomeros, tautOmeros, solvatos y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 es hidrogeno; alquilo C1.42; alquenilo C1..12; alquinilo C1-12; cicloalquilo C3-10; COO-alquilo Ci_6; C0NR10R11; CN; NR1°R11; un heterociclo saturado de 3-10 miembros que contiene 1 0 2 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0 y S; un sistema de anillos heteroaromatico mono o biciclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2, 3 6 4 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0 y S; o un sistema de anillos aromatic° mono o biciclico de 6-10 miembros

en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclico no estan sustituido o estan sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halogen°, ciano, halo-alquilo C1_6, 0-alquilo Ct.6, 0-(halo-alquilo C1.6), C0NR 10R11 y

NR10R11;

y en el que los sistennas de anillos heteroaromaticos y aromaticos, independientemente entre si, no estan sustituido o estan sustituidos con 1, 2 0 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halogen°, ciano, alquilo C1_6, halo-alquilo C1-12, cicloalquilo C3-6, 0- alquilo Ci_6, 0-(halo-alquilo C1_6), COOH,

CO2NR10R11, NR10.-.11, un sistema de anillos heteroaromatico

mono o biciclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0 y S, un sistema de anillos aromatico mono o biciclico de 6-10 miembros, y un heterociclo saturado de 3-8 miembros que contiene 1 02 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0 y S

en el que los sistemas de anillos, los grupos alquilo y cicloalquilo, independientemente entre si, no estan sustituido o estan sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halogen°, ciano, alquilo Ci.6, halo-alquilo C1-6, 0-alquilo Ci_6, 0-(halo-alquilo Ci_6) y COOH;

o en el que los sistennas de anillos heteroaromaticos y aromaticos estan condensados con un heterociclo saturado de 5-8 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, 0 y S

en el que el sistema de anillos condensado no esta sustituido o esta sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halogeno, ciano, alquilo halo-alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, 0-alquilo C1-6, 0-(halo-alquilo COOH,

CO2NR

10R11 y NRiuR11;

Compuestos novedosos para la modulacion de la actividad del receptor gamma huerfano (ROR gamma, NR1F3) relacionado con RAR del receptor nuclear huerfano y para el tratamiento de enfermedad autoinmunitaria e inflamatoria crónica

Lainvencion proporciona moduladores para el receptor nuclear huerfano RORy y metodos para tratar enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias crenicas mediadas por RORy mediante la administracion de estos moduladores novedosos de RORy a un ser humano o un mamifero que los necesita.

Los receptores huerfanos relacionados con el receptor retinoide consisten en tres miembros de familia, concretamente RORa (Beckerandre etal. , Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 194:1371) , RORp (Andre etal. , Gene 1998, 516:277) y RORy (He etal. , Immunity 1998, 9:797) y constituyen el subgrupo de NR1F (ROR/RZR) de la superfamilia de receptores nucleares (Mangelsdorf et al. , Cell 1995, 83:835) .

La superfamilia de receptores nucleares comparte dominios estructurales modulares comunes que consisten en un dominio N-terminal hipervariable, un dominio de union a ADN (DBD) conservado, una región bisagra y un dominio de unión a ligando (LBD) conservado. El DBD tiene como diana el receptor para secuencias de ADN especificas (elementos de respuesta a hormonas nucleares o NRE) y el LBD funciona en el reconocimiento de ligandos quimicos end6genos o exogenos. Un dominio de activacion de la transcripciOn constitutivo se encuentra en el extremo N-terminal (AF1) y un dominio de activaciOn de la transcripcion regulado por ligando esta incluido dentro del

LBD C-terminal de los NR tipicos. Los receptores nucleares pueden existir en un estado de activacion o de represión de la transcripciOn cuando se unen a sus NRE diana. El mecanismo basicº de la activacien genica implica intercambio dependiente de ligando de proteinas correguladoras, concretamente coactivadores y correpresores (McKenna et al. , Endocrine Rev. 1999, 20:321) . Un NR en el estado de represion se une a su elemento de reconocimiento de ADN y se asocia con proteinas correpresoras que reclutan histona desacetilasas (HDAC) . En presencia de un agonista, los correpresores se intercambian con coactivadores que reclutan factores de transcripción, que contribuyen al ensamblaje de un complejo de remodelacion de cromatina, que libera la represion dela transcripcion y estimula el inicio de la transcripcion a traves de la acetilacion de histona. El dominio AF-2 del LBD actua como interruptor molecular dependiente de ligando que presenta superficies de interaccidm para proteinas correpresoras o coactivadoras y que proporciona un mecanismo conservado para la activacion o represiOn genica que se comparte por los miembros de la superfamilia de receptores nucleares.

Se ha considerado que los miembros de la familia de NR1F de receptores nucleares (tal como RORy) son factores

detranscripcion constitutivamente activos en ausencia de ligandos conocidos, lo que es similar al receptor alfa relacionado con estrogenos (Vanacker etal. , Mol. Endocrinol. 1999, 13:764) . Lo mas recientemente, se identified, que oxiesteroles 7-oxigenados son ligandos de alta afinidad para RORa y RORy (Wang etal. , J. Biol. Chem. 2010,

285:5013) . El 7-hidroxicolesterol es un metabolito cave durante la conversiOn de colesterol en acidos biliares, pero hasta la fecha no esta claro si es un autentico ligando endogeno para los ROR. En cualquier caso, puede esperarse que los agonistas inversos de RORy reduzcan la actividad de transcripciOn de RORy e influyan en las rutas biologicas controladas por RORy.

Los ROR se expresan como isoformas que surgen de sitios de corte y empalme diferencial o inicio de la transcripcion alternativos. Hasta ahora, se han descrito isoformas que difieren solo en su dominio N-terminal (dominio A/B) . En seres humanos, se han identificado cuatro isoformas de RORa diferentes (RORa 1-4) mientras que solo se conocen dos isoformas tanto para RORp (1 y 2) como para RORy (1 y 2) (Andre et al. , Gene 1998, 216:277; Villey et al. , Eur. J. lmmunol. 1999, 1529:4072) . RORy se usa en el presente documento como termino que describe RORy1 y/o RORy2.

Las isoformas de ROR muestran diferentes patrones de expresiOn tisular y regulan diferentes genes diana y rutas fisiologicas. Por ejemplo, la RORy2 (tambien denominada RORyt) esta altamente restringida a timocitos CD4+CD8+ y acelulas T que producen interleucina 17 (IL-17) mientras que otros tejidos expresan RORy1 (Eberl etal. , Science 2004, 305:248, Zhou y Littmann, Curr. Opin. lmmunol. 2009, 21: 146) .

Los ROR muestran una arquitectura estructural que es tipica de receptores nucleares. Los ROR contienen cuatro dominios funcionales principales: un domino amino terminal (NB) , un dominio de unión a ADN (DBD) , un dominio bisagra y un dominio de unión a ligando (LBD) (Evans et al. , Science 1988, 240:889) . El DBD consiste en dos motivos de dedo de cinc altamente conservados implicados en el reconocimiento de los elementos de respuesta de ROR (RORE) que consisten en el motivo consenso AGGTCA precedido por una secuencia rica en AT (Andre etal. , Gene 1998, 216:277) que es similar a la de los receptores nucleares Rev-ErbAa y Rev-Erbp (NR1D1 y D2, respectivamente) (Giguere et al. , Genomics 1995, 28:596) . Estos elementos de reconocimiento tambien muestran alta similitud con los identificados para los receptores relacionados con estrógenos y en particular ERRa (ERR,

NR3B1,

-2, -3) (Vanacker etal., Mol. Endocrinol. 1999, 13:764) , factor esteroidogenico 1 (SF-1, NR5A) y NGFI-B (NR4A1, -2, -3) (Wilson etal. , Mol. Cell. Biol. 1993, 13:5794) .

RORa se expresa altamente en diferentes regiones cerebrales y lo mas altamente en el cerebelo y el talamo. Los

ratones deficientes en RORa muestran ataxia con fuerte atrofia cerebelar, altamente similar a los sintomas mostrados en el denominado rat& mutante tambaleante (quot;staggerer) (RORasglsg) . Este raton porta mutaciones en RORa, lo que da como resultado un RORa truncado que no contiene un LBD (Hamilton et al. , Nature 1996, 379:736) .

Los analisis de los ratones tambaleantes RORasgisg han revelado un fuerte efecto sobre el metabolismo lipidico mas alla de los defectos en el SNC, concretamente disminuciones significativas en los trigliceridos sericos y hepaticos, niveles colesterol HDL serico reducidos y adiposidad reducida. SREBP1c y los transportadores de colesterol ABCA1 y ABCG1 estan reducidos en higados de ratones tambaleantes y el analisis de CHIP sugiere que RORa se recluta

directamente a y regula el promotor de SREBP1c. Adernas, se encontr6 que PGC1a, PGC18, lipina1 y el receptor

82-adrenergico estaban aumentados en tejidos tales como el higado o el tejido adiposo blanco y marron, lo que puede ayudar a explicar la resistencia observada a la obesidad inducida por dieta en ratones tambaleantes (Lau et al. , J. 15 Biol. Chem. 2008, 283:18411) .

La expresiOn de ROR8 este restringida principalmente al cerebro y se encuentra lo mas abundantemente en la retina. Los ratones deficientes en ROR8 muestran un modo de andar similar al de un pato y degeneración de la retina que conduce a ceguera (Andre etal. , EMBO J. 1998, 17:3867) . Los mecanismos moleculares detras de esta degeneracion de la retina todavia no se entienden bien.

Los ratones mutantes nulos para RORy (particularmente RORy2) carecen de ganglios linfaticos y places de Peyer (Eberl y Littmann, Immunol. Rev. 2003, 195:81) y las celulas inductoras de tejido linfatico (LTi) ester' completamente ausentes del bazo, mesenterio e intestino. Ademas, el tamario del timo y el nt.imero de timocitos este enormemente

reducido en ratones nulos para RORy (Sun et al. , Science 2000, 288:2369) debido a una reducci& en celulas CD4+CD8+ dobles positives y CD4-CD8+ o CD4+CD8-simples positives lo que sugiere un papel muy importante de RORy2 en el desarrollo de timocitos.

El desarrollo de tinnocitos sigue un programa complejo que implica ciclos coordinados de proliferacion, diferenciaciOn, muerte celular y recombined& *lice en poblaciones celulares especializadas por su microentorno. Los progenitores de linfocitos pluripotentes que migran desde el higado fetal o la medula () sea de adulto hasta el timo ester' asignandose al linaje de celulas T. Se desarrollan a traves de una serie de etapas desde celulas dobles negatives CD4-CD8-hasta celulas CD4+CD8+ y los que tienen baja afinidad hacia los propios peptidos del MHC se eliminan por seleccion negative. Estos se desarrollan adicionalmente para dar linajes de celulas T CD4+CD8+ (citotoxicas) o CD4+CD8- (cooperadoras) . RORy2 no se expresa en timocitos dobles negativos y se expresa poco en

timocitos simples negativos inmaduros (He et al. , J. lmmunol.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la fórmula (1)

R2 ....S02 1 R'2

r:;v. N'f'L-R'

~_ , z

X-y

(1)

y los enanti6meros, diastere6meros, taut6meros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

R' es hidr6geno; al~uilo e , _u; alquenilo CH 2: alquinilo C' .12: cicloalquilo C3010; COO-alquilo C, ~; CONR'OR'1; eN; NR'OR" ; un heterociclo saturado de 3-10 miembros que contiene 1 02 heleroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S; un sistema de anillos heleroaromático mono o biciclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2, 364 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S; o un sistema de anillos aromático mono o biciclico de 6-10 miembros en el que los grupos alquilo. alquenilo, alquinilo, cidoalquilo y heterocicJico no están sustituido o están sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, halo-alquilo e, .. , O-alquilo e, .., O- (halo-alquilo e, ..) , eONR, oR" y NR, oR;

"

y en el que los sistemas de anillos heteroaromóticos y aromáticos, independientemente entre sí, no están sustituido o están sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, alquilo e, , , , halo-alquilo C'.'2, cidoalquilo e:w, Oalquilo e -6 , Q- (halo-alquilo C, ~) , COOH, e02NR'OR'\ NR'OR", un sistema de anillos heteroaromático mono o' blclclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y $, un sistema de anillos aromático mono o biclc!ico de 6-10 miembros, y un heterociclo saturado de 3-8 miembros que contiene 1 ó 2 heteroétomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S

en el que los sistemas de anillos, los grupos alquilo y cicloalquilo, independientemente entre si, no estén sustituido o están sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, alquilo e , .. , halo-atquilo C -6, O-alquilo e , .. , O· (halo-alquilo e, ..) y eOOH; '

o en el que los sistemas de anillos heteroaromáticos y aromáticos están condensados con un heterocido saturado de 5-8 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroétomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S

en el que el sistema de anillos condensado no está sustituido o est (¡¡ sustituido con 1, 2 6 3 sustituyen tes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, alquilo C, ... halo-alquilo C, .. , cidoalquilo e 3.f;, O-alquilo e, .., O· (halo-alquilo C, ~) , COOH, C02NR'OR" y NR'UR";

R2

es un sistema de anillos heteroaromatico mono o bicíclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2 6 3 heleroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S; o un sistema de anillos aromático mono o bicldico de 6-10 miembros en el que los sistemas de anillos heteroaromáticos y aromáticos, independientemente entre si, no están sustituido o eslán sustituidos con 1, 2 ó 3 suslituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo. oxo, halógeno. ciano, alquilo C, ~, halo-alqullo C, .12, clcloalquilo C3-6, O-alquilo C, ~, O- (halo-alquilo C, ~) , O-alquilo C, , , sustituido con un heterocido saturado de 5 6 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S.

ORll NR10Rll

COOH, C02 (alquilo Cl..) , CONR' , , S02 (alquilo Cl.. ) , un heterociclo saturado de 3-10 miembros que contiene 1 6 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S, un sistema de anillos heteroaromático mono o biclclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2

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heteroatomos seleCCionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S, Y un sistema de anillos aromático mono o biclclico de 6-1 O miembros en el que los sistemas de anillos heteroaromaticos y aromáticos, independientemente entre si, no están sustituido o están sustituidos con 1, 2 6 3 suslituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, OXO, halógeno, cianoalquilo C1-ó, halo-alquilo C'-ó, ciCloalquilo C3-ó,

1

O-alquilo Ct-ó, O- (halo-alquilo eH, ) , COOH, C02NR'OR 1 y NR'OR ' ;

o en el que los sistemas de anillos heleroaromáticos y aromáticos están condensados con un helerociclo saturado de 5-8 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S

en el que el sistema de anillos condensado no esta sustituido o esta sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, alquilo Cl-6halo-alquilo Cl -6, cicloalquilo C3-6, O-alquilo Cl-6, O- (halo-alquilo Cl..s.) , COOH, CChNR10R11 y NRtbRI1;

Les _ (CR62) . , _NR7_ (CR6 2) . , _ (CR6 2) . NR7_, - (CR62) . O-; o - (CR62kO- (CR62) . ;

RS es independientemente H, alquilo Cl-6, halo-alquilo Cl-6 o halógeno;

7

Res H, alquilo Cl -6, halo-alquilo Ct-6 e hidroxi-alquilo Cl -6;

11

Ry Ren cada aparición se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo Cl -6, halo-alquilo Cl -6,

tO 11

cidoalquilo CH; o Ry Rcuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y que contiene opcionalmente un heteroátomo 7

seleccionado de O, S, SO, S02 o NR, en el que el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o más de halógeno, oxo o alquilo Cl-6;

12

Res H, alquilo Cl-6 o halo-alquilo Cl-6:

x es independientemente 1, 2, 3 64;

Ar es un sistema de anillos heteroaromatico mono o biclclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2 ó 3

heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S; o un sistema de anillos aromático mono o biddico de 6-10 miembros en el que el sistema de anillos heteroaromático y aromático no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, ciano, halo-alquilo Cl-6, alquilo Cl-6, dcloalquilo C3-6, O-alquilo Cl-6, O- (halo-alquilo Cl-6) , COOH,

1CRl1

C02NR1C R, NR, un heterociclo saturado de 3-10 miembros que contiene 1 62 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S, un sistema de anillos heteroaromático mono o biciclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S Y un sistema de anillos aromático mono o biciclico de 6-10 miembros en el que el sistema de anillos heteroaromálico y aromático no está sustituido o está sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, halo-alquilo Cl_12, alquilo Ct-6, cicloalquilo C3-&, O-alquilo Cl-6 y COOH, y

en el que en el circulo que representa el grupo Ar en la fórmula (1) los átomos que forman el puente que conectan Ar con el sistema de anillos de 8 miembros pueden ser independientemente entre si un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno y ambos átomos que forman el puente son vecinos entre 51;

X e Y se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en 0 , CH2, C (CH3) 2, NH, N (alquilo Cl-6) , N (hidroxi-alquilo Cl-6) , S, S02, C=O y

en los que alquilo Cl -6 no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, halógeno y ciano; Z es CH2, C (CH3h o CO; por lo que se excluyen (1) combinaciones de X, Y Y Z donde º está conectado directamente a 0, NH, N (alquilo Cl-6) , N (hidroxi

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alquilo Cl.e) , S, ca o S02,

(2) combinaciones de X, Y Y Z donde NH. N (alquilo Cl~) , N (hidroxi-alquilo C, -e) está conectado directamente a S. NH, N (alquilo C, -e) , N (hidroxi-alquilo C, -e) y

(3) combinaciones de X, Y Y Z donde S está conectado directamente a S, ca o 502

y con la condiciOn de que se excluyen

(1) el compuesto en el que Ar es fenilo no sustituIdo, X es O. y es eH, . Z es CH2, R2 es fenilo par&sustituido con eH) y (L) . R' es CH2Ph y

(2) los compuestos, donde el átomo de carbono en el anillo de Ar que es vecino directamente del átomo que forma el puente marcado con -*" está sustituido con un grupo heterocidico o dcloalquilo C:J.6 aromático.

2. Compuesto segun la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo C'_12: clcloalqullo C3-6; un heterociclo saturado de 3-8 miembros que contiene 1 6 2 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S; un sistema de anillos heteroaromatico mono o biclcfico de 5-10 mlembt'os que COI"ltiene 1, 2 6 3 heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S; o un sistema de anillos aromatico mono o biclClico de 6-10 miembros en el que los sistemas de anillos heteroaromaticos y aromaticos, independientemente entre si, no están sustituido o están sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del gnJpo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, clano, halo-alquilo C'.'2, alquilo C, ~, clcloalquilo Cu, O-alquilo Cl~, COOH, un sistema de anillos heteroaromático mono o biclclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados independientemente del gnJpo que consiste en N, O Y S, Y un sistema de anillos arométlco mono o biclciico de 6-10 miembros en el que los sistemas de anillos heteroaromáticos y aromáticos, independientemente entre si, no estén sustituido o estén sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyen tes seleocionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, halo-alquilo C' .'2, alquilo C, ~, cicloalqu¡to Cu. O-alqullo C, ~ y COOH;

o en el que los sistemas de anillos heteroaromaticos y aromáticos están condensados con un heterociclo saturado de 5-8 miembt'os que contiene 1, 2 6 3 heteroatomos selecx:ionados independientemente del gnJpo que consiste en N, O Y S

en el que el sistema de anillos condensado no está sustituido o está sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, 0) (0, halógeno, ciano, halo-alquilo C'.t2, alquilo Cl~, clcloalquilo C3~, O-alquilo C, ~ y COOH;

R2 es un sistema de anillos heteroaromático mono o biclclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2 6 3

heteroatomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S; o un sistema de anillos aromático mono o bicídico de 6-10 miembros en el que los sistemas de anillos heteroaromáticos y arométicos, independientemente entre sí, no están sustituido o estén sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados Independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, halo-alquilo C" 12, alquilo C, ~, cicloalquil0 C3-6, O-alquilo C, ~, COOH, un sistema de anillos heteroaromático mono o biclciico de 5-10 miembros que contiene 1, 2 63 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S, Y un sistema de anillos aromático mono o biciciico de 6-10 miembros en el que los sistemas de anillos heteroaromáticos y arométicos, independientemente entre si, no están sustituido o estan sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados Independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, halo-alquilo C'.12, alquilo Cl~, cidoalquilo CJ-fI, O-alqullo C, ~ y COOH;

o en el que los sistemas de anillos heleroaromáticos y aromáticos están condensados con un heterocido saturado de 5-8 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S

en el que el sistema de anillos condensado no está sustituido o está sustituido con 1, 2 6 3 sustlluyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, halo-alquilo C'.'2, alquilo C, ~, clcloalquilo C3~, O-alquilo Cl~ y COOH;

Les . (CR152) 1 (", -NR7- (CHVI (", - (CH2kNR7-o - (CH2) 1 ("0-;

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R6

es independientemente H, alquilo C, -e o halógeno; R7

es H o alquilo e, ....: R'2 es H;

xes 1, 2, 36 4;

Ar es un sistema de anillos heleroaromático mono o biclclico de 5-10 miembros que contiene 1, 263

heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N. O Y S; o un sistema de aninos aromático mono o bic/clico de 6-10 miembros en el que el sistema de anl1los heteroaromático y aromático no está sustituido o está sustituido con 1, 2 6 3 sustiluyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, ciano, halo-alquilo C'_12, alquilo C, .a, cicloalquilo C3.a, O-alquilo Cl~, COOH, un sistema de anillos heteroaromático mono o bicíclico de 5·10 miembros que contiene 1, 26 3 heteroalamos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S Y un sistema de anillos aromático mono o biciclico de 6-10 miembros en el que el sistema de anillos heteroaromálico y arom~tico no est~ sustituido o está sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, halo-alquilo Cl-12, alquilo Cl~, clcloalquHo C3-6, O-alquilo Cl-41 y COOH;

X e Y se seleccionan independientemente entre si del grupo que consiste en O, CH2, C (CH3h, NH, N (alquilo Cl~) , N (hidroxi-alquilo Cl~) , S, SCh y C=O;

z es CH2, C (CH3l2 o CO;

por lo que se excluyen

(1) combinaciones de X, Y Y Z donde O est~ conectado directamente a 0 , NH, N (alquilo C1-d, N (hidroxialquilo Cl~) , S, CO o S02,

(2) combinaciones de X, Y Y Z donde NH, N (alquilo CH!) , N (hidroxi-alquilo C1.fi) est~ conectado directamente a S, N (alquilo C1.fi) , N (hidroxi-alquilo Cl.a) y

(3) combinaciones de X, Y Y Z donde S está conectado directamente a S, CO o S02

y

con la condiciÓn de que se excluye el compuesto en el que Ar es fenilo no sustituido, X es O, Y es CH2, Z es CH2, R2 es fenilo pata-sustituido con CH3 y (L) ._R1 es CH2Ph.

3. Compuesto según la reivindicación 1 62, en el que X es CH2:

Z es CH2:

y

Ar es fenilo, plridilo, pirazilo, piridazilo y pirlmidilo, en el que Ar no está sustituido o está sustituido con 1, 2 Ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo Cl~, halo-alquilo Cl~, cicloalquilo C3.fi, O-alquilo Cl~ y halo- (alquilo C1.fi) .

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es CH2:

Z es CH2:

Les -CHr, -CH20-y -CH20CH;2": R2

es un sistema de anillos heteroarom~tico mono o biciclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2 Ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S; o un sistema de anillos arom~tico mono o biclclico de 6-10 miembros en el que los sistemas de anillos heteroaromátlcos y aromáticos, independientemente entre SI, no están sustituido o est~n sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo 56

ES 2 474 166 T3

que consiste en hidroxilo, OXO, halógeno, ciano, alquilo Cl~, halo-al~u¡lo C l-ó, ciCloalqUHO CM. O-alquilO C' -ó, O- (halo-alquilo Cl-6) , COOH, COz (alqullo C, -.6) , CONR, oR' , NR º R1l , S02 (alquilo C'-ó) , un heterociclo saturado de 3-10 miembros que contiene 1 6 2 heteroálomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S, un sistema de anillos heteroaromático mono o biciclico de 5-10 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S, Y un sistema de anillos aromático mono o bidclico de &-10 miembros en el que los sistemas de anillos heteroaromáticos y aromáticos, independientemente entre sí, no están sustituido o están sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxito, oxo, hatógeno, cianoatquilo G1-ó, hato-alquilo C'-ó, cidoalquilo C3-6,

ID O-alquito C'-ó, O- (halo-alquito C'-ó) , COOH, C~NRloRj ' y NR10R ';

o en el que los sistemas de anillos heteroaromáticos y aromáticos están condensados con un heterocido saturado de 5-8 miembros que contiene 1, 2 6 3 heteroátomos selea:ionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S

en el que el sistema de anillos condensado no está sustituido o está sustituido con 1, 2 6 3 15 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno, ciano, alquilo C'-ób hato-alquilo C'-ó, ddoalquilo C3-6, O-alquilo G, -ó, O- (halo-alquilo C'-ó) , COOH, C02NR, oR" y NR' R" .

5. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es CH2:

Z es GH2;

Les -CHz-, -GH20-y -CH20CH2-;

R' es alquilo C' _12; cicloalquilo C~10 o un sistema de anillos aromático de 6 miembros en el que los grupos alquilo y ddoalquilo no están sustituido o están sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyenles seleccionados independientemente del grupo que consisle en halógeno, ciano, halo25 alquilo c 1-ó, O-alquilo C'-ó y O- (halo-alquilo C'-ó) :

yen el que el sistema de anillos aromático de 6 miembros no está sustituido o está sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, dano, alquilo C' -ó, halo-alquilo C' -ó, O-alquilo C'-ó y O- (halo-alquilo C, -ó) .

6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que y se selecciona del grupo que consiste en O, NH Y N (alquilo C' -ó) , en el que alquilo C'-ó no está sustituido o está sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, halógeno y ciano,

7. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es CHz:

YesO;

Z es GHz;

Les -CH:z-, -CHzO-y -CH20CH2-;

Ar es fenilo, piridilo y pirimidilo, en el que /J.¡ no está sustituido o está sustituido con 1, 2 6 3 sustituyen tes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno. alquilo C, -4, halo-alquilo C'-4, O-alquilo C'-4 y halo- (alquilo C, -4) ;

R' es alquilo C'_'2; cidoalquilo C3-'O; un sistema de anillos heteroaromático monociclico de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, 364 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y

S; o un sistema de anillos monoaromático de 6 miembros,

en el que alquilo C'_, z, cidoalquilo C~, o, un sistema de anillos heteroaromático monociclico de 5 a 6

miembros que contiene 1, 2, 3 6 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y S, Y un sistema de anillos monoaromático de 6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, oxo, ha~geno, halo-alquílo C1-ó. O-alquilo CH y O- (halo-alquilo C'-ó) ;

R2

es un sistema de anillos heteroaromático bicldico de 10 miembros que contiene 1, 26 3 heteroátomos ES 2 474166 T3

seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O Y $ ; o un sistema de anillos

monoaromático de 6 miembros

en el que los sistemas de anillos heleroaromáticos y aromaticos, independientemente entre si, no están

5 sustituido o están sustituidos con 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alqullo Cl~, hato-arqul1º C, -6. cidoalquilo Cu. O-alquilo C, .6 y O- (halo-alquilo

CI-6) .

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que

10

Ar es fenilo, piridilo y pirimidilo, en el que Ar no está sustituido o está sustituido con 1, 2 6 3 sustituyentes

seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno. alquilo Cl~, halo-alqullo el""" O-alquilo el.... yhal~ (alqujro el...) ;

l-R¡ se selecciona de

o

1

R2

se selecciona de 58

ES 2 474 166 T3

~ I O

~

r:n r:n r:n r:n r:n () ,

y CI , y CN, y F , y OMO, y OCF3 , y~CF3,

I CI ~I F MeOy g I OMe Fy~ I F~ I. I

~F~M. ~ OMe ~ OEt"' OH

~, . '. . F~'" I Nl '" I ~>O '" OM. I hO~ yF

~ '2 F

~O' 1, , O, ,

** (Ver fórmula) **

~ I ~ I

CI ~ CI '" eN F Me '" CI

, , .

, ,

N-N

N", 'N-{ J;jCI

Cly, CI~N 1N

CI '"

y

9. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaclooes 1 a 8, seleccionado de ES 2 474 166 T3

C1-Ct'

, ,

ceNro

o .

y los enanti6meros, diastereómeros, tautómeros, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como medicamento.

. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de 5 una enfermedad o un trastorno asociado con la inhibición o activación del receptor RORy.

12. Compuesto para su uso según la reivindicación 11 , en el que las enfermedades o los trastornos son inflamación tisular mediada por Th17, o de etiología autoinmunitaria o que son una enfermedad cutanea con síntomas asociados lales como dolor, picor o excoriaciones.

13. Compuesto para su uso según la reivindicación 11 Ó 12, en el que la enfermedad o el trastorno se

selecciona del grupo de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso, psoriasis, eccema atópico, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfennedad de Crohn o colitis ulcerosa, asma, esclerosis mÚltiple, diabetes tipo 1 y esclerosis lateral amiotrófica.

14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cuatquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador farmacéuticamente aceptable.