Compuestos heterocíclicos y su uso como inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa 3.

Compuestos heterocíclicos de las fórmulas generales IA e IB**Fórmula**

los estereoisómeros,

N-óxidos, profármacos, tautómeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de las mismas, donde

A es un anillo heterocíclico saturado, enlazado a N, bicíclico o tricíclico de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales o grupos que contienen heteroátomos, seleccionados entre N, O, S, SO y SO2 como miembros de anillo y que portan opcionalmente 1, 2, 3 o 4 sustituyentes R6;

X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en CR3 y N;

X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en CR4 y N; con la condición de que al menos uno de X5, X6 y X7 sea N;

R1 es hidrógeno o un grupo hidrolizable;

R2 es hidrógeno, OH o F;

cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CN, NRaRb, OH, halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, formilo, C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-haloalquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-haloalcoxicarbonilo, C1-C6-alquil-NRaRb y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático enlazado a N o a C de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo, donde Ar está sin sustituir o porta uno o dos radicales R7 y donde Ar también puede estar enlazado mediante un grupo CH2;

cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CN, NRaRb, OH, halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, formilo, C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-haloalquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-haloalcoxicarbonilo, C1-C6-alquil-NRaRb y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático enlazado a N o a C de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo, donde Ar está sin sustituir o porta uno o dos radicales R7 y don de Ar también puede estar enlazado mediante un grupo CH2; o

en caso de que X6 y X7 sean ambos CR4, entonces los dos radicales R4 de estos grupos X6 y X7, junto con los átomos de carbono a los que están enlazados, también pueden formar juntos un anillo fenilo;

R5 es hidrógeno; o

en caso de que X6 sea CR4, entonces el R4 de este grupo X6 y R5, junto con los carbonos a los que están enlazados, también pueden formar juntos un anillo fenilo;

cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C1-C4-alquilo y C1-C4-haloalquilo; cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, NRaRb, un grupo fenilo y un radical aromático o heteroaromático enlazado a C, de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo, donde el fenilo y los radicales heteroaromáticos están, independientemente los unos de los otros, sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi; y

Ra y Rb se seleccionan independientemente el uno del otro entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C6-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilcarbonilo y C1-C4-haloalquilcarbonilo; o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, un anillo N-heterocíclico, aromático o no aromático, saturado o insaturado, de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros , que puede contener 1 heteroátomo adicional o grupo que contiene un heteroátomo, seleccionados entre N, O, S, SO y SO2 como un miembro del anillo;

y donde los profármacos se seleccionan entre compuestos de fórmula IA o IB, donde un átomo de anillo de nitrógeno secundario del grupo heterocíclico A o un átomo de nitrógeno de un grupo amino primario o secundario que es un sustituyente R3, R4 y/o R7 está sustituido con un grupo C1-C4-alquilcarbonilo, con benzoílo, o con un grupo glicina, alanina, serina o fenilalanina enlazado mediante CO, o porta un grupo-C(≥O)-O-CHRx-O-C(≥O)-Ry, donde Rx y Ry independientemente el uno del otro son C1-C4-alquilo; o donde al menos uno de R2, R3, R5, R6, R7 y R8 es NRaRb, donde al menos uno de Ra y Rb es H, donde este átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo

C1-C4-alquilcarbonilo, con benzoílo, o con un grupo, alanina, serina o fenilalanina enlazado mediante CO, o porta un grupo-C(≥O)-O-CHRx-O-C(≥O)-Ry, donde Rx y Ry, independientemente el uno del otro, son C1-C4-alquilo.

Compuestos heterocíclicos y su uso como inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa 3

Campo técnico La presente invención se relaciona con compuestos heterocíclicos que son útiles para inhibir la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) , con métodos para preparar los compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento donde se usan los compuestos.

Antecedentes de la invención La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina quinasa codificada por dos isoformas, GSK-3α y GSK-3β, con pesos moleculares de 51 y 47 kDa, respectivamente. Éstas comparten 97% de similitud de secuencia en sus dominios catalíticos de quinasa. La isoforma GSK-3α tiene una cola extendida N-terminal rica en glicina. Se ha identificado una variante de separación menor de GSK-3β (con una expresión de aproximadamente 15 % del total) , con un inserto de 13 aminoácidos en el dominio de quinasa. Esta variante presentó una actividad reducida respecto de tau. GSK-3 está muy conservada en la evolución y se halla en todos los mamíferos, hasta el momento con una gran homología en el dominio de quinasa. Ambas isoformas se expresan de forma ubicua en los tejidos de los mamíferos, incluyendo el cerebro. Los inhibidores farmacológicos de GSK-3 no pueden inhibir selectivamente una de las isoformas.

GSK-3β tiene una función importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Inicialmente se la identificó como una enzima capaz de fosforilar, y en consecuencia de inhibir la glucógeno sintasa. Luego se reconoció que GSK-3β era idéntica a la proteína tau quinasa 1 (TPK1) , una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que también se hallan hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en diversas taupatías.

Vale destacar que la fosforilación de GSK-3β por la proteína quinasa B (AKT) resulta en una pérdida de actividad de quinasa y se ha propuesto que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Más aún, la fosforilación de la β-catenina (una proteína relacionada con la supervivencia celular) por GSK-3β resulta en su degradación por una vía de proteasomas dependiente de ubiquitinilación.

Por lo tanto, es evidente que la inhibición de la actividad de GSK-3β puede resultar en actividad neurófica. Hay evidencias de que el litio, un inhibidor no competitivo de GSK-3β, mejora la neuritogénesis en algunos modelos, y también puede incrementar la supervivencia neuronal por medio de la inducción de factores de supervivencia, tales como Bcl-2, y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos, tales como P53 y Bax.

En otros estudios se demostró que la β-amiloide incrementa la actividad de GSK-3β y la fosforilación de la proteína tau. Más aún, esta hiperfosforilación, al igual que los efectos neurotóxicos de la β-amiloide, es bloqueada por el cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK-3β. Combinadas, estas observaciones sugieren que GSK-3β puede ser el enlace entre los dos procesos patológicos principales en el procesamiento anormal de la APP (proteína precursora amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer.

Estas observaciones experimentales indican que los compuestos que modulan la actividad de GSK-3β pueden aplicarse en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los déficits cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Éstas incluyen, sin limitaciones: la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad argirofílica granulosa) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; el ACV agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad) ; traumas en el cerebro y la médula espinal; nefropatías periféricas; trastornos bipolares, retinopatías y glaucoma.

GSK-3β también puede ser útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumática y la y osteoartritis.

GSK-3β también puede ser útil en el tratamiento de otras enfermedades, tales como: la diabetes no insulinodependiente y la obesidad; la obesidad; la enfermedad maníaco depresiva; la esquizofrenia; la alopecia; cánceres, tales como el cáncer de mama, el carcinoma de células pulmonares no pequeñas, el cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, y diversos tumores inducidos por virus.

Se provee una revisión sobre GSK-3, sus funciones, su potencial terapéutico y sus posibles inhibidores en "Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and its inhibitors: Drug Discover y and Developments" de A. Martinez et al. (editores) , John Wiley and Sons, 2006.

B. Barth et al. (Antiviral Chemistr y & Chemotherapy 7 (6) , 1996, 300-312) , describen piridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo que son útiles como inhibidores de la transcriptasa

inversa del HIV-1. También describen diversas piridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -onas que no están sustituidas en el nitrógeno como intermediarios, a saber, piridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloropiridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloro-8-trifluorometilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloro-9-metilpiridazino [3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloro-8-metoxipiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona y 3-cloro-8, 10-dimetilpiridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona.

G. Heinisch et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 231-240) , describen piridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -onas que no están sustituidas en el nitrógeno como intermediarios en la síntesis de los derivados de N-alquilo correspondientes, a saber, 3-cloropiridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3, 8-dicloropiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona y 3-cloro-9-metilpiridazino [3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona.

I. Ott et al. (J. Med. Chem. 2004, 47, 4627-4630) , describen piridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo que son útiles como agentes moduladores de resistencia a fármacos múltiples en la terapia para tumores. También describen diversas piridazinobenzo[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -onas que no están sustituidas en el nitrógeno como intermediarios, por ejemplo, 3-cloro-9-trifluorometilpiridazino[3, 4-b][1, 5]benzoxazepin-5 (6H) -ona.

G. Heinisch et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29-34, y Heterocicles 1997, 45, 673-682) , describen, entre otras, la 3-cloro-8-nitro-11-propil-piridazino[3, 4-b][1, 5]benzodiazipin-5-ona.

En WO 03/053330 se describe 2-oxindoles sustituidos en la posición 3 con un grupo hetarilo bicíclico y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la glucógeno sintasa quinasa-3. En WO 03/053444 se describen quinazolinas sustituidas y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la glucógeno sintasa quinasa-3. En WO 03/055492 y en WO 03/055877 se describen 2-oxindoles sustituidos con 3-quinazolina y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la glucógeno sintasa quinasa-3. En WO 03/082853 se describen 2-oxindoles sustituidos en la posición 3 con un grupo hetarilo monocíclico y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la glucógeno sintasa quinasa-3. En WO 2007/120102 se describe el 3-[5- (morfolin-4-ilmetil) -piridin-2-il]1H-indol-5-carbonitrilo, el 2-hidroxi-3-[5- (morfolin-4-ilmetil) -piridin-2-il]1H-indol-5carbonitrilo y sus N-óxidos y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la glucógeno sintasa quinasa-3. En WO 2007/089192 se describe el uso del 3-[5- (morfolin-4-ilmetil) -piridin-2-il]1H-indol-5-carbonitrilo para el tratamiento afecciones relacionadas con los huesos. En WO 2008/130312 se describe un proceso para preparar el 2-hidroxi-3-[5- (morfolin-4-ilmetil) -piridin-2-il]1H-indol-5-carbonitrilo.

Sumario de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que modulan la actividad de GSK-3β, en particular, compuestos que presentan una actividad de inhibición sobre GSK-3β, por lo que son útiles como ingredientes activos de una composición para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK-3β, especialmente de enfermedades neurodegenerativas y/o inflamatorias. Más específicamente,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos heterocíclicos de las fórmulas generales IA e IB

los estereoisómeros, N-óxidos, profármacos, tautómeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de las mismas, donde A es un anillo heterocíclico saturado, enlazado a N, bicíclico o tricíclico de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales o grupos que contienen heteroátomos, seleccionados entre N, O, S, SO y SO2 como miembros de anillo y que portan opcionalmente 1, 2, 3

o 4 sustituyentes R6; X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en CR3 y N; X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente los unos de los otros entre el grupo que consiste en CR4 y N; con la condición de que al menos uno de X5, X6 y X7 sea N; R1 es hidrógeno o un grupo hidrolizable; R2 es hidrógeno, OH o F; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CN, NRaRb, OH, halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, formilo, C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-haloalquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-haloalcoxicarbonilo, C1-C6-alquil-NRaRb y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático enlazado a N o a C de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo, donde Ar está sin sustituir o porta uno o dos radicales R7 y donde Ar también puede estar enlazado mediante un grupo CH2; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CN, NRaRb, OH, halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, formilo, C1-C6-alquilcarbonilo, C1-C6-haloalquilcarbonilo, C1-C6-alcoxicarbonilo, C1-C6-haloalcoxicarbonilo, C1-C6-alquil-NRaRb y un radical aromático Ar, que se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático enlazado a N o a C de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo, donde Ar está sin sustituir o porta uno o dos radicales R7 y don de Ar también puede estar enlazado mediante un grupo CH2; o en caso de que X6 y X7 sean ambos CR4, entonces los dos radicales R4 de estos grupos X6 y X7, junto con los átomos de carbono a los que están enlazados, también pueden formar juntos un anillo fenilo; R5 es hidrógeno; o en caso de que X6 sea CR4, entonces el R4 de este grupo X6 y R5, junto con los carbonos a los que están enlazados, también pueden formar juntos un anillo fenilo; cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C1-C4-alquilo y C1-C4-haloalquilo; cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, NRaRb, un grupo fenilo y un radical aromático o heteroaromático enlazado a C, de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo, donde el fenilo y los radicales heteroaromáticos están, independientemente los unos de los otros, sin sustituir o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi y C1-C4-haloalcoxi; y Ra y Rb se seleccionan independientemente el uno del otro entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C6-alquilo,

C1-C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilcarbonilo y C1-C4-haloalquilcarbonilo; o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, un anillo N-heterocíclico, aromático o no aromático, saturado o insaturado, de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros , que puede contener 1 heteroátomo adicional o grupo que contiene un heteroátomo, seleccionados entre N, O, S, SO y SO2 como un miembro del anillo;

y donde los profármacos se seleccionan entre compuestos de fórmula IA o IB, donde un átomo de anillo de nitrógeno secundario del grupo heterocíclico A o un átomo de nitrógeno de un grupo amino primario o secundario que es un sustituyente R3, R4 y/o R7 está sustituido con un grupo C1-C4-alquilcarbonilo, con benzoílo, o con un grupo glicina, alanina, serina o fenilalanina enlazado mediante CO, o porta un grupo-C (=O) -O-CHRx-O-C (=O) -Ry, donde Rx y Ry

independientemente el uno del otro son C1-C4-alquilo; o donde al menos uno de R2, R3, R5, R6, R7 y R8 es NRaRb, donde al menos uno de Ra y Rb es H, donde este átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo C1-C4-alquilcarbonilo, con benzoílo, o con un grupo, alanina, serina o fenilalanina enlazado mediante CO, o porta un grupo-C (=O) -O-CHRx-O-C (=O) -Ry, donde Rx y Ry, independientemente el uno del otro, son C1-C4-alquilo.

2. Los compuestos heterocíclicos de acuerdo con la reivindicación 1, donde A es un anillo heterocíclico saturado, bi o tricíclico, enlazado a N y tanto todos de X1, X2, X3 y X4 son CR3 o uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los otros tres son CR3.

3. Los compuestos heterocíclicos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde A es un anillo heterocíclico saturado bicíclico enlazado a N. 20

4. Los compuestos heterocíclicos de acuerdo con la reivindicación 3, donde el anillo bicíclico A se selecciona entre una de las siguientes fórmulas:

y los estereoisómeros de los mismos; 10 donde Y1 es O o NR61; cada R61, independientemente en cada caso, es hidrógeno o tiene uno de los significados dados en la reivindicación 1 para R6; y

# es el punto de unión al resto de la molécula.

5. Los compuestos heterocíclicos de acuerdo con la reivindicación 4, donde el A se selecciona entre una de las siguientes fórmulas:

6. Los compuestos heterocíclicos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, donde R61 es hidrógeno.

7. Los compuestos heterocíclicos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde X5, X6 y X7 son CR4.

8. Los compuestos heterocíclicos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 es hidrógeno.

9. Los compuestos heterocíclicos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es hidrógeno.

10. Los compuestos heterocíclicos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cada R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C1-C6-alcoxi y C1-C6-haloalcoxi.

11. Los compuestos heterocíclicos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C1-C6-alcoxi y C1-C6-haloalcoxi.

12. Los compuestos heterocíclicos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R5 es hidrógeno.

13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuestos heterocíclico, un estereoisómero, N-óxido, profármaco, tautómero y/o sal de adición de ácidos fisiológicamente tolerada del mismo como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y al menos un vehículo y/o sustancia auxiliar fisiológicamente aceptable.

14. Los compuestos heterocíclicos o los estereoisómeros, N-óxidos, profármacos, tautómeros o sales de adición de ácidos fisiológicamente tolerables de los mismos como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como un medicamento.

15. El uso de los compuestos heterocíclicos o de un estereoisómero, N-óxido, profármaco, tautómero o sal de adición de ácidos fisiológicamente tolerados de los mismos como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula, preferentemente inhibe, la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3β.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, donde el trastorno médico es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno inflamatorio.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde el trastorno médico se selecciona entre esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular, ictus agudo y otras lesiones traumáticas, accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral y de médula espinal, neuropatías periféricas, trastornos bipolares, retinopatías, glaucoma, artritis reumatoide y osteoartritis.