Compuestos de unión a IAP.

Un compuesto:

que tiene la estructura de fórmula (2):

donde:

A1 y A2 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo,

R1a es H o metilo;

R1b es alquilo o arilo;

X1 es -O-, -S-, -CH2-, o -NH-,

J es -CH- o -N-, siempre que cuando J es -N-, X-1 sea -CH2- o -NH-;

Y es H o alquilo;

Z es -OH, ariloxi, alcoxi, benciloxi, amino, arilamino, alquilamino, bencilamino;

R2 es:**Fórmula**

Compuestos de uniïn a IAP

Referencia a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No. 60/588, 050 presentada el 15 de julio de 2004.

Antecedentes La apoptosis, muerte celular programada, juega un rol central en el desarrollo y la homeostasis de todos los organismos multicelulares. Las alteraciones de las vïas apoptïticas se han relacionado con muchos tipos de patologïas humanas, que incluyen trastornos de desarrollo, cïncer, enfermedades autoinmunes, asï como trastornos neurodegenerativos.

Las vïas de muerte celular programada se han convertido en objetivos para el desarrollo de agentes terapïuticos. En algunos casos, dado que es mïs fïcil destruir cïlulas enfermas que mantenerlas, se han utilizado terapias anticancerïgenas que utilizan agentes pro-apoptïticos como la radiaciïn convencional y la quimioterapia para disparar la activaciïn de las vïas apoptïticas mediadas por mitocondria. Sin embargo, estas terapias carecen de especificidad molecular y se necesitan mïs objetivos moleculares especïficos.

La apoptosis se ejecuta principalmente mediante caspasas activadas, una familia de cisteïna proteasas con especificidad de aspartato en sus sustratos. Las caspasas se producen en cïlulas como zimïgenos catalïticamente inactivos y deben procesarse proteolïticamente para convertirse en proteasas activas durante la apoptosis. En cïlulas sobrevivientes normales que no han recibido un estïmulo apoptïtico, la mayorïa de las caspasas siguen inactivas. Aïn si algunas caspasas se activan de manera aberrante, su actividad proteolïtica puede inhibirse por completo mediante una familia de proteïnas evolucionariamente conservadas llamadas IAP (inhibidores de proteïnas de apoptosis) (Deveraux & Reed, Genes Dev. 13: 239-252, 1999) . Cada una de las IAP contiene de 1 a 3 copias del llamado dominio BIR (repeticiïn de la IAP del baculovirus) e interactïa directamente con e inhibe la actividad enzimïtica de caspasas maduras. Varios IAP de mamïferos, que incluyen XIAP, survivina, y LIVIN/ML-IAP (Kasof and Gomes, J. Biol. Chem. 276: 3238-3246, 2001; Vucic et al. Curr. Biol. 10: 1359-1366, 2000; Ashhab et al. FEBS Lett. 495: 56-60, 2001) , han sido identificadas y exhiben actividad antiapopïtica en cultivo celular (Deveraux & Reed, 1999, supra) . Como las IAP se expresan en la mayorïa de cïlulas cancerïgenas, pueden contribuir directamente con la progresiïn tumoral y la resistencia posterior al tratamiento con fïrmaco.

En cïlulas normales seïaladas para someterse a apoptosis, es necesario eliminar el efecto inhibidor mediado por IAP, proceso que al menos en parte se realiza mediante una proteïna de la mitocondria denominada Smac, segundo activador de caspasas derivado de mitocondria; (Du et al. Cell 102: 33-42, 2000) o DIABLO (proteïna directa de uniïn con IAP con pI bajo; Verhagen et al. Cell 102: 43-53, 2000) . Smac/DIABLO, sintetizada en el citoplasma, se dirige al espacio entre las membranas de la mitocondria. Con el estïmulo apoptïtico, se libera Smac de la mitocondria hacia el cistosol, junto con citocromo c. Aunque el citocromo c induce la multimerizaciïn de Apaf-1 para activar procaspasa-9 y proscapasa-3, Smac elimina el efecto inhibidor de mïltiples IAP. Smac interactïa con todos las IAP que han sido examinados a la fecha, que incluyen XIAP, c-IAP1, c-IAP2, ML-IAP, y survivina. Smac parece ser un regulador de apoptosis en mamïferos. Ademïs de la inhibiciïn de caspasas, IAP sobre-expresados pueden funcionar para unir Smac y evitar que se una a XIAP y libere caspasas (Vucic et. al., Biochem. J. 385 (Pt 1) :11-20, 2005) .

Smac se sintetiza con una molïcula precursora de 239 aminoïcidos; los 55 residuos N-terminales sirven como la secuencia dirigida a la mitocondria que se elimina despuïs de la importaciïn. La forma madura de Smac contiene 184 aminoïcidos y se comporta como un oligïmero en soluciïn. Smac y varios de sus fragmentos han sido propuestos para el uso como objetivos para la identificaciïn de agentes terapïuticos. Se cree que la actividad biolïgica de Smac estï relacionada con la uniïn de sus cuatro residuos N-terminales a una ranura de superficie incluida en una porciïn de XIAP denominada dominio BIR3. Esta uniïn evita que XIAP ejerza su funciïn de supresiïn de apoptosis en la cïlula. Se considera que los tetrapïptidos N-terminales de proteïnas de uniïn con IAP de las proteïnas Hid, Grim y Reaper proapopteïticas de Drosophila funcionan de la misma manera.

WO 02/096930, presentada el 31 de mayo de 2002, divulga ensayos para uso en la selecciïn de alto rendimiento de agentes que se unen a un dominio BIR de una IAP, aliviando la supresiïn mediada por IAP de apoptosis. Los ensayos utilizan un pïptido de uniïn con IAP etiquetado o peptidomimïtico que se une a un dominio BIR de una IAP, donde al menos una caracterïstica mensurable de los cambios de etiquetado como una funciïn del compuesto de uniïn con IAP unido al IAP o libre en soluciïn. El dominio BIR de una IAP estï en contacto con el pïptido o peptidomimïtico de IAP etiquetado para formar un complejo, y el complejo se expone a un compuesto a probar para la uniïn con BIR. Se mide el desplazamiento del pïptido o peptidomimïtico con IAP etiquetado respecto del

complejo, de existir, mediante el compuesto de ensayo.

Las desventajas en el uso de pïptidos para la administraciïn in vivo como agentes de diagnïstico o terapïutico pueden incluir su media vida corta debido a la degradaciïn proteolïtica del pïptido en el cuerpo, la baja absorciïn a travïs de las paredes intestinales, las posibles reacciones inmunogïnicas, asï como el gasto involucrado en la sïntesis del pïptido. Serïa beneficioso preparar compuestos de uniïn con IAP no peptïdicos que tengan actividad

biolïgica comparable de pïptidos bioactivos, pero posean mejores propiedades farmacolïgicas y sean mïs fïciles o mïs econïmicos para sintetizar.

En relaciïn con los tetrapïptidos Smac, serïa importante avanzar en la tïcnica para desarrollar compuestos de uniïn con IAP que pueden utilizarse para promover la apoptosis, a la vez que tienen mejores propiedades asociadas con compuestos no peptïdicos. Dichos compuestos pueden utilizarse como agentes de diagnïstico y terapïuticos en el

tratamiento de trastornos relacionados con la apoptosis.

Sumario de la invenciïn Una realizaciïn de la presente invenciïn es un compuesto o una composiciïn que comprende un compuesto de la fïrmula general (2) :

benciloxi, benciloxi, amino, arilamino, aquilamino, grupo bencilamino; R2 es:

M es alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, o grupo heteroalquinileno, G se selecciona de un enlace, —O—; —N (R2d) — donde R2d es H, alquilo, cicloalquilo, o arilo; o —S (O) m— donde m es 0, 1, o 2; y R10 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, o heteroarilo; n es independiente el nïmero entero 0, 1, 2, 3, 4, o 5.

Otra realizaciïn de la presente invenciïn es un compuesto o una composiciïn que incluye un compuesto de la 35 fïrmula general (3) :

donde A1 es H, alquilo inferior, o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido; R1a y R1b son independientemente H, alquilo inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido; o A1 junto con R1a o R1b forman un 5 grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido de 3 a 6 ïtomos; Y es H, un grupo alquilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 ïtomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, versiones opcionalmente sustituidas de estos grupos, versiones sustituidas con hidroxi de estos grupos, o Y junto con Z, M, G o R10 forma un anillo carbocïclico o un anillo heterocïclico que contiene de 1 a 5 heteroïtomos, donde Y estï unido a Z, M, G, o R10; Z es H, alquilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, o un 10 grupo heteroariloxi; o Z junto con Y, M, G, o R10 forman un anillo carbocïclico o un anillo heterocïclico que contiene de 1 a 5 heteroïtomos, donde Z estï unido a Y, M, G, o R10; M es un alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno, o un grupo alquinileno de 1 a 5 ïtomos de carbono; G es un enlace, un heteroïtomo, — (C=O) —; — S (O) t— donde t=0, 1, o 2; —NR18—; —NCOR18—; o —NS (O) xR18— donde x=0, 1, o 2, y R18 es alquilo inferior, alquilo inferior opcionalmente sustituido, o cicloalquilo o R18 estï contenido en un anillo carbocïclico o heterocïclico 15 que contiene de 1 a 5 heteroïtomos donde R18 estï unido a Z, M, o R10; R10 es un arilo, un grupo heteroarilo, un arilo donde X2 es un heteroïtomo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto: que tiene la estructura de fïrmula (2) :

donde: A1 y A2 son independientemente hidrïgeno, alquilo, arilo, o alquilarilo, R1a es H o metilo; R1b es alquilo o arilo; X1 es -O-, -S-, -CH2-, o -NH-, J es -CH- o -N-, siempre que cuando J es -N-, X-1 sea -CH2- o -NH-; Y es H o alquilo; Z es -OH, ariloxi, alcoxi, benciloxi, amino, arilamino, alquilamino, bencilamino; R2 es:

M es alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, o heteroalquinileno, G es un enlace, —O—; —N (R2d) — donde R2d es H, alquilo, cicloalquilo, o arilo; o —S (O) m— donde m es 0, 1, o 2; R10 es cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, o heteroarilo; n es independientemente el entero 0, 1, 2, 3, 4, o 5;

o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

2. Una composiciïn que comprende el compuesto o una sal de este de la reivindicaciïn 1 junto con un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

3. Un compuesto: que tiene la estructura de fïrmula (3) :

donde A1 es H, o alquilo de 1 a 10 ïtomos de carbono opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino;

R1a y R1b son por separado H, alquilo de 1 a 10 ïtomos de carbono opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino; o A1 junto con tanto R1a o R1b forma un heterocicloalquilo de 3 a 6 ïtomos opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , - (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino;

o dialquilamino;

Y es H, alquilo, alquinilo, cicloalquilo de 3 a 7 ïtomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, (CH2) pC (=O) O (alquilo) , - (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino, o Y junto con Z, M, G, o R10 forma un anillo carboxïlico, o un anillo heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, donde Y estï unido a Z, M, G, o R10;

Z es H, alquilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi; o Z junto con Y, M, G, o R10 forma un anillo carboxïlico, o un anillo heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, donde Z estï unido a Y, M, G, o R10;

M es alquileno, alquenileno, o alquinileno de 1 a 5 ïtomos de carbono cada uno opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , - (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino;

G es un enlace, un heteroïtomo, - (C=O) -; -S (O) t- donde t = 0, 1, o 2; -NR18-; -NCOR18-; o -NS (O) xR18- donde x = 0, 1, o 2, y R18 es alquilo de 1 a 10 ïtomos de carbono opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino, o cicloalquilo o R18 estï contenido dentro de un anillo carbocïclico, o heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, donde R18 estï unido a Z, M, o R10;

donde X2 es un heteroïtomo e independientemente grupos R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17 es H, halïgeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquilïter, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina, oxima, o heteroariloxi, donde cada uno de 5 los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, polialquilïter, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, o heteroariloxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino;

alquilamino; o dialquilamino; o grupos R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17 estï contenido dentro de un anillo carboxïlico, o un anillo heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, y unido a grupos en la posiciïn Y, Z, M, G, R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17;

o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

4. Una composiciïn que comprende el compuesto o una sal de este de la reivindicaciïn 3 junto con un 15 vehïculo farmacïuticamente aceptable.

5. El compuesto de la reivindicaciïn 3 donde:

R10 es cualquiera de las estructuras (4a) , (4b) , (4c) o (4d) : donde cada uno de los grupos X2, R11, R'11, R12 y R13-17 son como se definen en la reivindicaciïn 3,

o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

6. Una composiciïn que comprende el compuesto o una sal de este de la reivindicaciïn 5 junto con un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

7. Un compuesto:

donde A1 es H, o alquilo de 1 a 5 ïtomos de carbono, o A1 y R1b forman juntos un anillo de 3-5 ïtomos;

R1a es H;

R1b es alquilo de 1 a 5 ïtomos de carbono, o junto con A1 forma un anillo de 3 a 5 ïtomos;

Y es alquilo, alquinilo, o cicloalquilo de 3 a 7 ïtomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi;

alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, -CH2) pC (=O) O (alquilo) , - (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino, o Y junto con Z1a, Z1b, o R10 forma un anillo carboxïlico, o un anillo heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, donde Y estï unido a Z1a, Z1b, o R10; Z1a y Z1b son independientemente H, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi; o Z1a o Z1b, junto con Y o R10 forma un anillo carboxïlico, o un anillo heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, donde Z1a o Z1b, estï unido a Y o R10;

M es alquileno de 1 a 5 ïtomos de carbono opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro;

cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , - (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3;

sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino;

o dialquilamino;

G es un enlace, un heteroïtomo, - (C=O) -; -NR18-; -NCOR18-; o -NS (O) xR18- donde x = 0, 1, o 2, y R18 es alquilo de 1 a 5 ïtomos de carbono opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, (CH2) pC (=O) O (alquilo) ,

— (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; 15 (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino;

R10 es arilo, a heteroarilo, o R10 es cualquiera de las estructuras (4a) , (4b) , (4c) o (4d) :

donde X2 es un heteroïtomo e independientemente grupos R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17 es H, halïgeno,

alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquilïter, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina, oxima, o heteroariloxi, donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, polialquilïter, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, o heteroariloxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal

carboxilato;

- (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino;

o dialquilamino; o grupos R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17 estï contenido dentro de un anillo carboxïlico, o un

anillo heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, y unido a grupos en la posiciïn Y, Z, M, G, R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17;

o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

8. El compuesto de la reivindicaciïn 7 que tiene un Kd para IAP o menos que aproximadamente 1 micromolar; 5 o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

9. El compuesto de la reivindicaciïn 7 donde A1 es H, metilo, o etilo,

o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

10. El compuesto de la reivindicaciïn 7 donde R1a, es H; R1b es metilo o etilo;

o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

11. El compuesto de la reivindicaciïn 7 donde Y es un alquilo de 1 a 10 ïtomos de carbono, un alquilo ramificado de 1 a 10 ïtomos de carbono, un alquinilo, a cicloalquilo de 3 a 7 ïtomos de carbono, cada uno de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -Nsustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

12. El compuesto de la reivindicaciïn 7 donde Z1a y Z1b son independientemente H, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi; o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

13. El compuesto de la reivindicaciïn 7 donde M es alquileno de 1 a 5 ïtomos de carbono; o una sal 20 farmacïuticamente aceptable de este.

14. El compuesto de la reivindicaciïn 7 donde R10 es:

y R3, R'3, R4, R5, R'5, son cada uno independientemente H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi opcionalmente sustituido alquilo, cicloalquilo, alquileno, arilo, heteroarilo, halo, ciano, — (CH2) pC (=O) OH, —25 (CH2) pC (=O) O-alquilo, o — (CH2) pC (=O) NH2 y donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12 donde R10 es cualquiera de las estructuras (4a) , (4b) , (4c) o (4d) :

donde X2 es un heteroïtomo e independientemente grupos R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17 es H, halïgeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquilïter, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina, oxima, o heteroariloxi, donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, polialquilïter, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, o heteroariloxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino;

o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

16. El compuesto de la reivindicaciïn 7 donde R10 tiene la estructura de fïrmula (4a) :

donde X2 es un heteroïtomo e independientemente grupos R11, R12, o cualquiera de R14-17 es H, halïgeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquilïter, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina, oxima, o heteroariloxi, donde cada uno de los alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, alcoxi, polialquilïter, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, o heteroariloxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino;

o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

17. El compuesto de la reivindicaciïn 7 donde A1 es H, o alquilo de 1 a 10 ïtomos de carbono; R1a es H; R1b es alquilo de 1 a 10 ïtomos de carbono; Y es alquilo, o cicloalquilo de 3 a 7 ïtomos de carbono, cada uno de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH,

(CH2) pC (=O) O (alquilo) , - (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino;

Z1a y Z1b son independientemente H, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi;

M es alquileno de 1 a 5 ïtomos de carbono opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , - (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima;

(C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino;

G es un enlace, un heteroïtomo, o -NCOR18- y R18 es alquilo de 1 a 10 ïtomos de carbono opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , - (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima;

(C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino;

R10 es cualquiera de las estructuras (4a) , (4b) , (4c) o (4d) : donde X2 es un heteroïtomo e independientemente grupos R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17 son H, halïgeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquilïter, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina, oxima, o heteroariloxi, donde cada uno de los alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, alcoxi, polialquilïter, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, o heteroariloxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato;

(CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima;

(C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino; o grupos R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17 estïn contenidos dentro de un anillo carboxïlico, o un anillo heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, y unido a grupos en la posiciïn Y, Z1a, Z1b, M, G, R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17;

o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

18. El compuesto de la reivindicaciïn 7 donde A1 es H, o metilo;

R1a es H;

R1b es metilo o etilo;

Y es alquilo, o cicloalquilo de 3 a 7 ïtomos de carbono, cada uno de los cuales estï opcionalmente sustituido con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo;

heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato;

- (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino;

o dialquilamino; Z1a y Z1b son independientemente un H, hidroxi, o alcoxi; M es metileno; G es un enlace; R10 es arilo, heteroarilo, o R10 es cualquiera de las estructuras (4a) o (4b) :

donde X2 es un heteroïtomo e independientemente grupos R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17 son H, halïgeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquilïter, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina, oxima, o heteroariloxi, donde cada uno de los alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, alcoxi, polialquilïter, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, o heteroariloxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino; o grupos R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17 estïn contenidos dentro de un anillo carboxïlico, o un anillo heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, y unido a grupos en la posiciïn Y, Z1a, Z1b, M, G, R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17, ;

o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

19. El compuesto de la reivindicaciïn 18, en el que R10 es:

donde grupos X2, R11, R12, R14 a R17 se definen en la reivindicaciïn 18 o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

20. El compuesto de la reivindicaciïn 18, en el que X2 es nitrïgeno; o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

21. Una composiciïn que comprende el compuesto o una sal de este de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 20 junto con un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

22. La composiciïn de cualquiera de las reivindicaciones 4 y 6 para reducir un trastorno de proliferaciïn celular en cïlulas.

23. La composiciïn de la reivindicaciïn 22 donde el compuesto de uniïn a IAP tiene un EC50 de menos que aproximadamente 1 micromolar.

24. La composiciïn de la reivindicaciïn 22 donde el compuesto de uniïn a IAP tiene un EC50 de menos que aproximadamente 0, 06 micromolar.

25. La composiciïn de la reivindicaciïn 24 donde el compuesto tiene un Kd para IAP de menos que aproximadamente 0, 1 micromolar.

26. El compuesto de la reivindicaciïn 3, donde A1 es H, o alquilo de 1 a 10 ïtomos de carbono;

R1a y R1b son por separado H, alquilo de 1 a 10 ïtomos de carbono; o A1 junto con tanto R1a o R1b forma un heterocicloalquilo de 3 a 6 ïtomos; Y es H, alquilo, alquinilo, cicloalquilo de 3 a 7 ïtomos de carbono, arilo, heteroarilo, arilalquilo, o Y junto con Z, M, G,

o R10 forma un anillo carboxïlico, o un anillo heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, donde Y estï unido a Z, M, G, o R10;

Z es H, alquilo, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, o heteroariloxi; o Z junto con Y, M, G, o R10 forma un anillo carboxïlico, o un anillo heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, donde Z estï unido a Y, M, G, o R10;

M es alquileno, alquenileno, o alquinileno de 1 a 5 ïtomos de carbono;

G es un enlace, un heteroïtomo, — (C=O) —; —S (O) t— donde t = 0, 1, o 2; -NR18-; —NCOR18—; o —NS (O) xR18— donde x = 0, 1, o 2, y R18 es alquilo de 1 a 10 ïtomos de carbono, o cicloalquilo o R18 estï contenido dentro de un anillo carbocïclico, o heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, donde R18 estï unido a Z, M, o R10;

R10 es arilo, heteroarilo, un arilo fusionado, un heteroarilo fusionado; o R10 es cualquiera de las estructuras (4a) , (4b) , (4c) o (4d) :

alquiloxialquilo, ariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina, oxima, o heteroariloxi; o grupos R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17 estï contenido dentro de un anillo carboxïlico, o un anillo heterocïclico que contiene 1 a 5 heteroïtomos, y unido a grupos en la posiciïn Y, Z, M, G, R11, R'11, R12, o cualquiera de R13-17; o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

27. El compuesto de la reivindicaciïn 26 en el que R10 es cualquiera de las estructuras (4a) , (4b) ,

(4c) o (4d) :

donde grupos X2, R11, R'11, R12, y R13-17 son como se definen en la reivindicaciïn 26, o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

28. El compuesto de la reivindicaciïn 3 seleccionado de o una sal farmacïuticamente aceptable de este.

29. Un dïmero que comprende 1) dos compuestos como se reivindica en la reivindicaciïn 1, unido a Y, Z o R2;

o 2) dos compuestos como se reivindica en la reivindicaciïn 3, unido a Y, Z o R10; o 3) dos compuestos como se reivindica en la reivindicaciïn 7, unido a Y, Z1a o Z1b, o R10, pero excluidos los siguientes compuestos:

30. El dïmero de la reivindicaciïn 29 que comprende dos compuestos como se reivindica en la reivindicaciïn 1, unido a Y, Z o R2.

31. El dïmero de la reivindicaciïn 29 que comprende dos compuestos como se reivindica en la reivindicaciïn 3, unido a Y, Z o R10.

32. El dïmero de la reivindicaciïn 29 que comprende dos compuestos como se reivindica en la reivindicaciïn 7, unido a Y, Z1a, Z1b, o R10.

33. El dïmero de la reivindicaciïn 32 donde R10 es un grupo de fïrmula (4a)

donde X2 es un heteroïtomo e independientemente grupos R11, R12, o cualquiera de R14-17 es H, halïgeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquilïter, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, acilo, acetilo, carboxilato, sulfonato, sulfona, imina, oxima, o heteroariloxi, donde cada uno de los alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, polialquilïter, amino, alquilamino, dialquilamino, alquiloxialquilo, ariloxi, o heteroariloxi pueden estar opcionalmente sustituidos con halïgeno; haloalquilo; tioalquilo; nitro; cicloalquilo; aralquilo; arilo; heteroarilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; alcoxiheteroarilo; ciano; carbonilo; carboxi; sal carboxilato; - (CH2) pC (=O) OH, - (CH2) pC (=O) O (alquilo) , — (CH2) pC (=O) NH2, donde p es independientemente el entero 0, 1, 2, o 3; sulfonato; sulfona, imina, oxima; - (C=O) O-alquilo, aminocarbonilo; aminocarbonilo -N-sustituido; amino; alquilamino; o dialquilamino.

34. El dïmero como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33, unido a R10.

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