Derivados de indolilmaleimida como inhibidores del tratamiento de rechazo del injerto o enfermedades autoinmunes.

Un compuesto de fórmula I

en donde

Ra es H; alquilo C1-4;

o alquilo C1-5 4 sustituido por OH, NH2, NHalquilo C1-4 o N(alquilo C1-4)2;

uno de Rb, Rc, Rd y Re es halógeno; alcoxi C1-4; alquilo C1-4; CF3 o CN y los otros tres sustituyentes son cada uno H;o Rb, Rc, Rd y Re son todos H; y

R es un radical de fórmula (a),

en donde

R1 es -(CH2)n-NR3R4,

cada uno de R3 y R4, independientemente, es H o alquilo C1-4; o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno alcual se unen un residuo heterocíclico, en donde dicho residuo heterocíclico es un anillo heterocíclico saturado,insaturado o aromático de cinco o seis miembros que comprende de 1 o 2 heteroátomos;

n es 0, 1 o 2; y

R2 es H; halógeno; alquilo C1-4; CF3; OH; SH; NH2; alcoxi C1-4; alquiltio C1-4; NHalquilo C1-4; N(alquilo C1-4)2, CN,alquino o NO2,

o una sal de estos.

Derivados de indolilmaleimida como inhibidores del tratamiento de rechazo del injerto o enfermedades autoinmunes La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de Proteína Quinasa C (PKC) , que son selectivos de otras proteínas quinasas, especialmente selectivos para las isoformas a y 1, y opcionalmente 8, de la PKC, sobre una o más de las otras isoformas PKC existentes, composiciones farmacéuticas con los nuevos inhibidores, combinaciones farmacéuticas que las comprenden, dichos compuestos para utilizar como un producto farmacéutico y el uso de tales inhibidores de PKC en la fabricación de un medicamento para inhibir el rechazo del injerto o enfermedades autoinmunes, todas como se definen en las reivindicaciones, las cuales se incorporan en este documento por referencia.

La Proteína Quinasa C (PKC) consiste de una familia de enzimas relacionadas estrechamente que funcionan como serina/treonina quinasas. En la actualidad existen al menos diez isoenzimas de PKC conocidas que difieren en su distribución tisular, selectividad enzimática, el requisito de Ca2+, y regulación. Las PKCs juegan un papel importante en la señalización célula-célula, expresión génica y en el control de crecimiento y diferenciación celular. Un número de inhibidores de PKC ya se conocen. También se conoce que algunos demuestran selectividad de PKC de otras proteínas quinasas. Sin embargo, se sabe muy poco sobre la selectividad de la isoenzima. Debido a los importantes papeles en fisiología de las diferentes isoenzimas de PKC, existe la necesidad de desarrollar inhibidores selectivos de PKC, en particular inhibidores de PKC altamente selectivos sobre las otras proteínas quinasas, y/o para ciertas isozimas específicas de PKC. WO02/38561 revela derivados de indolilmaleimida tales como inhibidores de CDK que difieren estructuralmente de los compuestos de la presente invención.

Sorprendentemente los compuestos que son inhibidores selectivos de PKC se han identificado ahora, en lo sucesivo se denominaran como compuestos de la invención. Adicionalmente, se ha encontrado que estos inhibidores selectivos de PKC muestran interesantes propiedades terapéuticas, en particular en los trasplantes y para tratar o prevenir enfermedades autoinmunes.

En un aspecto, la presente invención provee un compuesto como se define en la reivindicación 1 y sus reivindicaciones dependientes, incorporadas en este documento por referencia, el cual es un inhibidor selectivo de proteína de la Proteína Quinasa C, por ejemplo un inhibidor selectivo de PKC sobre una o más de las otras proteínas quinasas, por ejemplo sobre una o más tirosina quinasas, por ejemplo sobre una o más tirosina quinasas noreceptor o receptor, por ejemplo sobre una o más de las proteínas PKA, PKB, Abl Met, Src, Ins-R, Flt-3, JAK-2, KDR y/o Ret. Los inhibidores selectivos de PKC de la invención, opcionalmente puede ser selectivos en una o más serina/treonina quinasas, por ejemplo una o más serina/treonina quinasas, las cuales no pertenecen a la familia CDK. Preferiblemente los compuestos de la invención muestran una selectividad de al menos 10 veces, más preferiblemente 20 veces, más preferiblemente 100 veces para la PKC sobre una o más proteínas quinasas, por ejemplo sobre una o más tirosina quinasas, por ejemplo sobre las proteínas Flt-3, JAK-2, KDR y/o Ret, o sobre una o más serina/treonina quinasas las cuales no pertenecen a la familia CDK.

En una modalidad de la invención, se provee un inhibidor de PKC, como se define en la reivindicación 1 y sus reivindicaciones dependientes, el cual es selectivo de PKC sobre las serina/treonina quinasas, las cuales no pertenecen a la familia CDK, por ejemplo serina/treonina quinasas que no son proteína CDK-1.

La selectividad de un inhibidor selectivo de PKC sobre otras proteínas quinasas se puede calcular como la relación de la IC50 medida para PKC en el ensayo descrito a continuación sobre la IC50 determinada para otra quinasa En otra modalidad de la invención, se provee un inhibidor de PKC, como se define en la reivindicación 1 y sus reivindicaciones dependientes, para que la relación del valor de IC50 según se determina en un ensayo de Reacción Mixta de Linfocitos Alogénicos (MLR) con el valor de IC50 según se determina en un ensayo BM sea mayor de 5, 10, 20 o 30, preferiblemente mayor de 20 o 30.

Los ensayos MLR y BM se pueden realizar de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo ratón de ensayos de MLR y BM humano, preferiblemente como se revela de ahora en adelante.

En otro aspecto, la presente invención provee un inhibidor selectivo de Proteína Quinasa C (PKC) , como se define en la reivindicación 1 y sus reivindicaciones dependientes, i.e. inhibidores selectivos de isozima de PKC, en donde el compuesto posee selectividad de las isoformas a y 1 de la PKC sobre una o más de las otras isoformas de PKC.

Preferiblemente los compuestos de la invención son selectivos de las PKCs a y 1 sobre una o más de las otras isoformas de PKC, por ejemplo sobre una o más isoformas de PKC seleccionadas de 8, s, T y 8, preferiblemente sobre las isoformas de PKC 8 y s, más preferiblemente sobre las isoformas de PKC 8, s y T, y aún más preferiblemente sobre las isoformas de PKC 8, s, T y 8.

En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención, como se define en la reivindicación 1 y sus reivindicaciones dependientes, son selectivos de las PKCs a, 1 y 8 sobre una o más de las otras isoformas de PKC, por ejemplo sobre una o más isoformas de PKC seleccionadas de 8, s y T, preferiblemente sobre las isoformas de PKC 8 y s, más preferiblemente sobre las isoformas de PKC 8, s y T.

Los compuestos de la invención preferiblemente muestran una selectividad de al menos 10 veces, más preferiblemente 20 veces, más preferiblemente 100 veces para la PKCs a y 1, y opcionalmente 8, sobre una o más de las otras isoformas de PKC, por ejemplo sobre una o más isoformas de PKC seleccionada de 8, s, T y 8, preferiblemente sobre la isoforma de PKC 8, más preferiblemente sobre las isoformas de PKC s y T, y incluso más preferiblemente sobre las isoformas de PKC 8, s y T.

La selectividad de las isoformas a, 1 o 8 de la PKC sobre una o más de las otras isoformas de PKC se puede determinar mediante la comparación de la IC50 del compuesto de la PKC a, 1 o 8 con la IC50 del compuesto de las otras isoformas de PKC, por ejemplo 8, s, T. Preferiblemente, la selectividad se puede determinar calculando la relación de IC50 del compuesto de las isoformas de PKC 8, s o T con la IC50 del compuesto de la PKC a, 1 o 8.

Los valores de IC50 se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el ensayo de PKC descrito a continuación.

En una modalidad preferida, los compuestos de la invención muestran un valor de IC50 de las PKCs a y 1, y opcionalmente 8, de 1 !M o menos, preferiblemente 10 nM o menos en el ensayo mencionado de ahora en adelante.

Preferiblemente, los compuestos de la invención muestran una selectividad sobre las isoformas de PKC a y 1, y opcionalmente 8, así como una selectividad sobre una o más de las otras proteínas quinasas, por ejemplo en una o más tirosina quinasas, o en una o más serina/treonina quinasas, las cuales no pertenecen a la familia CDK, por ejemplo sobre una o más de las proteínas PKA, PKB, Abl, Met, Src, Ins-R, Flt-3, JAK-2, KDR y Ret, por ejemplo sobre una o más de las proteínas Flt-3, JAK-2, KDR y Ret.

Los compuestos de la invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T y/o PKC, por ejemplo mediados por PKCs a y 1, y opcionalmente 8, por ejemplo rechazo agudo o crónico de alo- o xenoinjertos de órgano, tejido o células, enfermedades huésped contra injerto, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, cáncer o enfermedades cardiovasculares, por ejemplo insuficiencia cardíaca. El término "trasplante" así como "células, tejido u órgano" abarca, por ejemplo, piel, ojos o porciones de los ojos (por ejemplo, córnea, retina, lente) , médula ósea, músculo, corazón, pulmón, cardio-pulmonar, hígado, riñón, páncreas (por ejemplo, células de los islotes, células-1) , paratiroides, intestino (por ejemplo, colon, intestino delgado, duodeno) , tejido neuronal, hueso y vasculatura (por ejemplo, arteria, vena) .

Los inhibidores selectivos de PKC de la invención, por lo tanto, son útiles en el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis, oclusión vascular debido a lesión vascular tal como angioplastia, restenosis, obesidad, síndrome X, tolerancia alterada a la glucosa, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en donde Ra es H; alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido por OH, NH2, NHalquilo C1-4 o N (alquilo C1-4) 2; uno de Rb, Rc, Rd y Re es halógeno; alcoxi C1-4; alquilo C1-4; CF3 o CN y los otros tres sustituyentes son cada uno H;

o Rb, Rc, Rd y Re son todos H; y R es un radical de fórmula (a) ,

en donde R1 es - (CH2) n-NR3R4, cada uno de R3 y R4, independientemente, es H o alquilo C1-4; o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen un residuo heterocíclico, en donde dicho residuo heterocíclico es un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de cinco o seis miembros que comprende de 1 o 2 heteroátomos;

n es 0, 1 o 2; y R2 es H; halógeno; alquilo C1-4; CF3; OH; SH; NH2; alcoxi C1-4; alquiltio C1-4; NHalquilo C1-4; N (alquilo C1-4) 2, CN, alquino o NO2,

o una sal de estos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual en el anillo saturado, insaturado o aromático que 20 comprende 1 o 2 heteroátomos formados a partir de R3 y R4, 1 o 2 heteroátomos se seleccionan de N, O y S.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde Ra es H o metilo; R2 es H, Cl, NO2, F, CF3 o metilo, n es 0 o 1; uno de Rb, Rc, Rd y Re es metilo o etilo y los otros tres sustituyentes son H; o Rb, Rc, Rd y Re son todos H; y cada uno de R3 y R4, independientemente, es H, metilo, etilo o i-propil; o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen un residuo heterocíclico; y cada uno de R1 es un residuo heterocíclico.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, el cual se selecciona de 3- (2-Cloro-7-dimetilaminometil-naftalen-1-il) - 4- (1-metil-1H-indol-3-il) - pirrol-2, 5-diona;

3. (7-Aminometil-2-Cloro-naftalen-1-il) - 4- (1-metil-1H-indol-3-il) - pirrol-2, 5-diona; 3- (2-Cloro-7 -metilaminometilnaftalen-1-il) - 4- (1H-indol-3-il) - pirrol-2, 5-diona; 3- (2-Cloro-7-metilaminometil-naftalen-1-il) - 4- (1-metil-1H-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona;

3. (2-Cloro-7-metilaminometil-naftalen-1-il) - 4- (7-metil-1H-indol-3-il) - pirrol-2, 5-diona; 3- (2-Cloro-7-metilaminometil-naftalen-1-il) - 4- (6-metil-1H-indol-3-il) - pirrol-2, 5-diona; 3- (2-Cloro-7-metilaminometil-naftalen-1-il) - 4- (5-metil-1H-indol-3-il) - pirrol-2, 5-diona; 3- (2-Cloro-7-dimetilaminometil-naftalen-1-il) - 4- (7-metil-1H-indol-3-il) - pirrol-2, 5-diona; 3- (2-Cloro-7-dimetilaminometil-naftalen-1-il) - 4- (1H-indol-3-il) - pirrol-2, 5-diona; 3- (2-Cloro-7-dimetilaminometil

naftalen-1-il) - 4- (6-metil-1H-indol-3-il) - pirrol-2, 5-diona; 3- (2-Cloro-7-dimetilaminometil-naftalen-1-il) - 4- (5-metil-1H-indol-3-il) - pirrol-2, 5-diona; 3-{2-Cloro-7-