Chalconas como potenciadores de antibióticos.

Una composición que comprende un portador, un agente antibiótico y un compuesto seleccionado entre el grupoconstituido por 3-(4'-hidroxi-3'-metoxi-fenil)-1-(2'-hidroxi-5'metoxi-fenil)-prop-2-en-1-ona,

3-(4'-hidroxi3'-metoxi-fenil)-1-fenil-prop-2-en-1-ona, 3-(2",3"-dimetoxi-fenil)-1-furan-2-il-prop-2-en-1-ona, 3-(2",5"-dimetoxi-fenil)-1-(1H-pirrol-2-il)-prop-2-en-1-ona, y mezclas de los mismos.

Chalconas como potenciadores de antibióticos

Campo de la invención La invención se refiere al campo de los antibióticos y a los compuestos capaces de potenciar la eficacia de los antibióticos. Dichos potenciadores se pueden usar para aumentar la eficacia de los antibióticos en una variedad de campos, incluyendo, por ejemplo, aumentar la eficacia de los antibióticos para tratar patologías orales promovidas por la presencia de microorganismos patógenos (por ejemplo, gingivitis, placa, etc.) . La invención proporciona también métodos para la preparación de dichos compuestos y el uso de los compuestos y composiciones en los métodos de tratamiento de infecciones microbianas y otros trastornos producidos por microorganismos patógenos

Antecedente de la invención Una variedad de alimentos humanos debe su origen a microorganismos patógenos, que incluyen bacterias, virus y hongos. La presencia de dichos microorganismos patógenos conduce a septicemia, infecciones graves del tracto respiratorio superior e inferior, SNC, meningitis, tejido intraabdominal que incluye el peritoneo, tracto genitourinario, piel, y tejido blando, y una variedad de infecciones diferentes del tipo de la micosis sistémica, candidiasis que incluyen infecciones producidas por dermatofitos. En los últimos 100 años se han hecho progresos significativos para combatir las enfermedades producidas por una gran familia de microorganismos con innumerables agentes terapéuticos de naturaleza química y biológica diversa que están disponibles como cura a corto y largo plazo. Dichos antibióticos incluyen aminoglicósidos, penicilinas, cefalosporinas, macrólidos, glicopéptidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, fármacos dirigidos contra TB de primera y segunda línea, agentes anti-lepra, agentes antivíricos, los agentes antifúngicos triazol e imidazol, combinaciones del tipo de los derivados de pirimidina y trimetoprim y sulfametoxizol.

El uso constante de antibióticos en el entorno hospitalario ha seleccionado poblaciones bacterianas que son resistentes a muchos antibióticos. Estas poblaciones incluyen patógenos oportunistas que pueden no ser muy virulentos pero que son intrínsecamente resistentes a numerosos antibióticos. Dichas bacterias infectan a menudo pacientes debilitados o inmunocomprometidos. Las poblaciones resistentes emergentes incluyen también cepas de especies bacterianas que son patógenos bien conocidos, que eran anteriormente susceptibles a los antibióticos. La resistencia recientemente adquirida se debe generalmente a mutaciones en el ADN, o a plásmidos de resistencia (plásmidos R) o a transposones que confieren resistencia transferidos desde otros organismos. Las infecciones debidas a cualquier tipo de población bacteriana, patógenos oportunistas naturalmente resistentes o bacterias patógenas resistentes a antibióticos, son difíciles de tratar con los antibióticos actuales. Se necesitan nuevas moléculas de antibióticos que puedan anular los mecanismos de resistencia.

A lo largo de los años las bacterias han desarrollado diversos mecanismos diferentes para superar la acción de los antibióticos. Estos mecanismos de resistencia pueden ser específicos de una molécula o de una familia de antibióticos, o pueden ser no específicos y estar implicados en la resistencia a antibióticos no relacionados. Los mecanismos específicos incluyen la degradación del fármaco, la inactivación del fármaco mediante modificación enzimática, y la alteración de la diana del fármaco (B. G. Spratt, Science 264: 388 (1994) ) . Existen, sin embargo, mecanismos más generales de resistencia a fármacos, en los cuales se evita o reduce el acceso del antibiótico a la 45 diana disminuyendo el transporte del antibiótico al interior de la célula o aumentando la salida del fármaco desde la célula hacia el medio externo. Ambos mecanismos pueden disminuir la concentración del fármaco en el sitio diana y permitir la supervivencia de las bacterias en presencia de uno o más antibióticos que podrían inhibir o matar de otra manera las células bacterianas. Algunas bacterias utilizan ambos mecanismos, que combinan una baja permeabilidad de la pared celular (incluyendo las membranas) con una salida activa de antibióticos. (H. Nikaido, Science 264:382-388 (1994) ) .

La disminución en la permeabilidad de la membrana externa, reduciendo tanto el número de porinas como reduciendo el número de determinadas especies de porina, puede disminuir la susceptibilidad de una cepa a una amplia gama de antibióticos, debido a la disminución de la tasa de entrada de los antibióticos en las células. Sin 55 embargo, para la mayoría de antibióticos, los tiempos de semiequilibrio son suficientemente cortos de tal manera que el antibiótico podría ejercer su efecto a no ser que esté presente otro mecanismo. Las bombas de salida son un ejemplo de los mencionados mecanismos diferentes. Una vez en el citoplasma o el periplasmo, un fármaco se puede devolver al medio externo. Este transporte está mediado por las bombas de salida, que están constituidas por proteínas. Diferentes bombas pueden hacer salir de forma específica un fármaco o un grupo de fármacos, tales como el sistema NorA que transporta quinolonas, o Tet A, que transporta tetraciclinas, o puede hacer salir una gran variedad de moléculas, tales como determinadas bombas de salida de Pseudomonas aeruginosa. En general, las bombas de salida tienen un componente citoplasmático y se requiere energía para transportar las moléculas al exterior de la célula. Algunas bombas de salida tienen una segunda proteína de membrana citoplasmática que se extiende en el periplasmo.

Las bombas de salida multicomponente, que pertenecen principalmente a los miembros de la familia resistencia

modulación-división (RND) , y que se encuentran principalmente en las bacterias gram negativas, incluyen las bombas MDR AcrAB-TolC y MexAB-OprM de E. coli y Pseudomonas aeruginosa. La interacción entre las bombas de salida puede proporcionar efectos tanto aditivos como multiplicativos en la resistencia a los fármacos (A. Lee y col., J. of Bacteriology, 2000, 182: 3142) . Se sabe que la (s) bomba (s) MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN, 5 MexXY-OprM, AcrAB-ToIC, AcrEF, MarA, SoxS, y/o Tet están presentes en organismos Gram negativos tales como P. aeruginosa y E. coli y se han revisado en recientes publicaciones y artículos, tales como Webber y Piddock, J. de Antimicrobial Chemother, 2003, 51: 39-11; Bambeke y col J. de Antimicrobial Chemother, 2003, 51: 1055-1056, 74; Xian Zhi Li y col., Journal of Antimicrob. Chemother., 2000, 45: 433 436; O Lomovskaya, y col., Antimicrob. Agents y Chemother., 1999, 43: 1340 1346.

Una biopelícula es un grupo estructurado de microorganismos encapsulados en una matriz extracelular polimérica autodesarrollada. Las biopelículas se adhieren normalmente a una superficie viva o inerte. En el cuerpo humano o animal, las biopelículas pueden formarse sobre cualquier superficie interna o externa. Se ha encontrado que las biopelículas están implicadas en una amplia variedad de infecciones microbianas en el cuerpo y, por tanto, producen numerosas dolencias que incluyen infecciones del tracto urinario, infecciones del oído medio, formación de placa dental y gingivitis.

Los microorganismos presentes en una biopelícula tienen propiedades significativamente diferentes a las de los microorganismos en flotación libre de la misma especie. Esto se debe a que la matriz extracelular polimérica actúa para proteger los microorganismos del ambiente circundante, lo que permite a los microorganismos cooperar e interactuar de diversas maneras que no presentan los microorganismos en flotación libre. Estas comunidades complejas de microorganismos representan un desafío único puesto que frecuentemente son resistentes a los medios clásicos de control antimicrobiano. Las bacterias que viven en una biopelícula presentan una mayor resistencia a los antibióticos debido a que la matriz extracelular densa y la capa externa de células protegen el

interior de la biopelícula de los efectos de los antibióticos. Por tanto, los antibióticos conocidos no tendrán el mismo efecto sobre las bacterias presentes en una biopelícula.

De esta manera, los factores celulares que afectan al transporte (transporte activo y pasivo) de antibióticos (y agentes antibacterianos) al interior de las células bacterianas son componentes importantes de la resistencia a los antibióticos de muchas especies bacterianas. Existe una necesidad de proporcionar compuestos y composiciones que potencien la eficacia de los antibióticos, incluso cuando la eficacia de los antibióticos puede verse afectada de forma adversa por la resistencia a los antibióticos.

Sumario de la invención La presente invención tiene... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un portador, un agente antibiótico y un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por 3- (4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil) -1- (2’-hidroxi-5’metoxi-fenil) -prop-2-en-1-ona, 3- (4’-hidroxi3’-metoxi-fenil)

1-fenil-prop-2-en-1-ona, 3- (2", 3"-dimetoxi-fenil) -1-furan-2-il-prop-2-en-1-ona, 3- (2", 5"-dimetoxi-fenil) -1- (1H-pirrol-2-il) prop-2-en-1-ona, y mezclas de los mismos.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, es una composición de cuidado bucal, opcionalmente donde la composición está en la forma de un dentífrico seleccionado entre el grupo constituido por pasta de dientes, polvo 10 dental, gel, enjuague, pastilla para chupar, goma de mascar, película, y mezclas de los mismos.

3. La composición de la reivindicación 2, donde el agente antibiótico comprende un agente antibacteriano.

4. La composición de la reivindicación 3, donde el agente antibacteriano se ha seleccionado entre el grupo

constituido por quinolona, beta lactama, cloranfenicol, un glicopéptido, un aminoglicósido, un macrólido, rifamicina, una oxazolidonona, una cumermicina, un agente polifenólico, triclosan, un compuesto de amonio cuaternario, un compuesto de cinc, un éster de ácido borínico, y mezclas de los mismos.

5. La composición de la reivindicación 4, donde el agente polifenólico es triclosan, o comprende magnolol o sus 20 derivados, o comprende honokiol o sus derivados.

6. La composición de la reivindicación 4, donde el compuesto de amonio cuaternario es cloruro de cetilpiridinio.

7. La composición de la reivindicación 1, donde el compuesto es 3- (4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil) -1-fenil-prop-2-en-125 ona.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una infección microbiana que comprende la administración por vía tópica a un mamífero necesitado de la misma, opcionalmente donde la composición se administra a la cavidad oral.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8 donde la infección microbiana está causada por una bacteria.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9 donde la composición está en la forma de un dentífrico

seleccionado entre el grupo constituido por pasta de dientes, polvo dental, gel, enjuague, pastilla para chupar, goma 35 de mascar, película, y mezclas de los mismos.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8 donde el agente antibiótico comprende un agente antibacteriano.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11 donde el agente antibacteriano se ha seleccionado entre el grupo constituido por quinolona, beta lactama, cloranfenicol, un glicopéptido, un aminoglicósido, un macrólido, rifamicina, una oxazolidonona, una cumermicina, un agente polifenólico, triclosan, un compuesto de amonio cuaternario, un compuesto de cinc, un éster de ácido borínico, y mezclas de los mismos.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12 donde el agente polifenólico es triclosan, o comprende magnolol o sus derivados, o comprende honokiol o sus derivados.

14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 12 donde el compuesto es 3- (4’-hidroxi-3’-metoxi-fenil) -1

fenil-prop-2-en-1-ona. 50

15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8 donde se reduce el recuento de microorganismos.