Compuestos de purina usados como agonistas de CB2.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

en la que

R1 es Cl o CH3;

R2 es C≡N, -CH2SO2CH3, -CONHCH3, -CH2NR4R5, o -CH2C≡N;

R3 es alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2 o C(O)CH3;

R4 es H, C(O)CH3, CO2CH3 o SO2CH3; y

R5 es H o se combina con R4 para formar pirrolidin-2-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de purina usados como agonistas de CB2

Los receptores de canabinoides CBi y CB2 pertenecen a la clase de receptores acoplados a la proteína G (GPCR). Los receptores CB1 se expresan tanto centralmente como periféricamente mientras que los receptores CB2 se expresan en su mayoría periféricamente, principalmente en tejidos y células inmunes.

El potencial farmacológico y terapéutico del receptor CB2 se ha revisado recientemente (Br. J. Pharmacol. (28) 153, 319-334) identificando al CB2 como una diana terapéutica para el tratamiento del dolor, en particular, del dolor neuropático e inflamatorio.

Los agonistas de CB2, en particular los agonistas selectivos de CB2, proporcionan una diana para el tratamiento del dolor con efectos secundarios mediados centralmente limitados.

El documento WO 24/37823 se refiere a compuestos de purina y al uso de los mismos como ligandos de receptores de canabinoides, en particular como antagonistas del receptor CB-i. El documento WO 21/836, publicado el 15 de julio de 21, se refiere a compuestos de purina para el tratamiento del dolor. El documento WO 21/19762 se refiere a compuestos de purina como bloqueadores de los receptores de canabinoides. El documento J. Med. Chem. 29, 52, 234-237 se refiere al CP-945.598 como antagonista del receptor CB1.

Como consecuencia de los efectos secundarios asociados a los actuales agentes farmacológicos orales, continua existiendo la necesidad de desarrollar terapias alternativas para el tratamiento del dolor.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

en la que;

R1 es Cl o CH3;

R2 es C=N, -CH2SO2CH3, -CONHCH3, -CH2NR4R5, o -CH2C=N;

R3 es alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2 o C()CH3;

R4 es H, C()CH3, CO2CH3 o SO2CH3; y

R5es H o se combina con R4 para formar plrrolidin-2-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son agonistas del receptor CB2 en vitro. Algunos de los compuestos de la presente invención exhiben mayor potencia que los agonistas de CB2 existentes. Algunos de los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos de CB2. Algunos de los compuestos de la presente Invención exhiben mayor selectividad por el CB2 que los agonistas de CB2 existentes.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Asimismo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más ingredientes terapéuticos.

La presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. La presente invención proporciona también un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del dolor, en particular del dolor osteoartritico o de la migraña. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor osteoartritico o de la migraña.

Se prefiere usar los compuestos de la presente invención en el tratamiento del dolor, en particular del dolor osteoartritico o de la migraña.

También se han Identificado agonistas del receptor CB2 que poseen potencial terapéutico en el tratamiento de la esclerosis múltiple (Br. J. Pharmacol. (28) 153, 216-225 y J. Biol. Chem. (28) 283, 1332-13329).

Las especies preferidas de la presente invención son los compuestos de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R2, R3, R4 y R5 tienen el significado que se describe en el presente documento.

Se prefieren ciertas clases de los compuestos de Fórmula I o II. Las selecciones que se enumeran a continuación describen dichas clases preferidas:

1) R2 es -CH2SO2CH3, -CH2NR4R5, o -CH2C=N;

2) R2 es -CH2SO2CH3;

3) R3 es metilo, etilo, 2-fluoroetilo o C()CH3;

4) R3 es metilo o etilo;

5) R4 es C()CH3 o C2CH3;

6) R5 es H;

7) R5 es H y R4 es C()CH3 o C2CH3;

8) R2 es -CH2SO2CH3, -CH2NR4R5, o -CH2C=N; R5 es H y R4 es C()CH3 o C2CH3;

9) R2 es -CH2SO2CH3, -CH2NR4R5, o -CH2C=N; R5 es H; R4 es C()CH3 o C2; y R3 es metilo, etilo, 2-fluoroetilo o C()CH3;

1) R2 es -CH2SO2CH3; R3 es metilo, etilo, 2-fluoroetilo o C()CH3;

11) R2 es -CH2SO2CH3; R3 es metilo o etilo.

Dentro del alcance de la presente solicitud se contemplan las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los compuestos de la presente invención.

Tal y como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva se entiende que cuando un grupo es calificado como "definido en el presente documento" o "en el presente documento definido" dicho grupo engloba la primera y más amplia definición, así como todas y cada una de las definiciones particulares de ese grupo.

Tal y como se usa más arriba y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tendrán el siguiente significado:

Tal y como se usa en el presente documento el término alquilo C1-C2 se refiere a metilo o etilo.

Tal y como se usa en el presente documento el término fluoroalquilo C1-C2 se refiere a un grupo alquilo C1-C2 tal y como se define en el presente documento, en el que uno o más hidrógenos están sustituidos por flúor e incluye, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Un grupo fluoroalquilo Ci-C2 preferido es el 2- fluoroetilo.

Tal y como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos de la presente invención que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Dichas sales y la metodología convencional para prepararlas son bien conocidas en el estado de la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 22); y J. Pharm. Sci. 66, 2-19 (1977). Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales clorhidrato.

Las realizaciones de la invención incluyen los ejemplos proporcionados en el presente documento y, si bien los ejemplos proporcionados puedan ser de una forma quiral o conformacional, o una sal de los mismos, realizaciones adicionales de la invención incluyen también todas las otras formas estereoisómeras y o conformacionales de los ejemplos descritos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tal y como se usa en el presente documento el término "agonistas selectivos de CB2" o "selectividad por el CB2" se refiere a compuestos que tienen mayor potencia por el CB2 que por el CB-i. Preferiblemente los compuestos de la presente invención exhiben una selectividad por el CB2 s 5 veces. Más preferiblemente, los compuestos de la presente invención exhiben una selectividad por el CB2 s 1 veces. Aún más preferiblemente, los compuestos de la presente invención exhiben una selectividad por el CB2 > 5 veces.

Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente como composiciones farmacéuticas administradas a través de una variedad de rutas de administración. Preferiblemente, dichas composiciones son para administración oral. Dichas composiciones farmacéuticas y los procedimientos para preparar las mismas son bien conocidos en el estado de la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishlng Co., 1995).

Los siguientes Esquemas, Preparaciones y Ejemplos se proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente invención. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos Esquemas, Preparaciones, y Ejemplos son bien conocidas en el estado de la técnica y las modificaciones apropiadas de las condiciones de reacción, incluyendo la sustitución de disolventes y co-reactivos, se encuentran dentro de las capacidades del experto en la materia.

Asimismo, el experto en la materia apreciará que, en determinadas circunstancias, el orden en que se introducen los restos no es crítico. El orden particular de las etapas requeridas para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular que se ha de sintetizar, del compuesto de partida, y de la labilidad relativa de los restos sustituidos, tal como apreciará el experto químico. El experto en... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

en la que

R1 es Cl o CH3¡

R2 es C=N, -CH2SO2CH3, -CONHCH3, -CH2NR4R5, o -CH2CeN;

R3 es alquilo C1-C2, fluoroalquilo C1-C2 o C()CH3¡

R4 es H, C()CH3l CO2CH3 o S2CH3; y

R5 es H o se combina con R4 para formar pirrolidin-2-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es Cl.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es -CH2S2CH3l -CH2NR4R5, o -CH2C=N

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es -CH2SO2CH3.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es metilo, 2-fluoroetilo o C()CH3.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es metilo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es H y R4 es C()CH3 o C2CH3.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es la 8-(2-clorofenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-metil-9-(2- metilsulfoniletil)purina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del dolor.

12. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el tratamiento del dolor osteoartrítico o de la migraña.