Compuestos de anillos condensados y uso de los mismos.

Un compuesto representado por la fórmula (II):

en la que

anillo A es un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido por,

además de -5 W1-R1 y -W2-R2, 1 a 3 átomos de halógeno;

anillo B es un heterociclo no aromático que contiene nitrógeno de miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de

(1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de

(a) un grupo hidroxi,

(b) un grupo carbamoilo opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de

(i) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6, y

(ii) un grupo cicloalquilo C3-C10,

(c) un grupo alcoxi C1-6,

(d) un grupo carboxi,

(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,

(f) un grupo heterociclo no aromático, y

(g) un grupo heterociclil-carbonilo no aromático, y

(2) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo;

W1 y W2 son ambos O;

R1 es un Grupo arilo C6-14 o un grupo heterocíclico, cada uno de los que está opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de

(1) un grupo alquilsulfonilo C1-6, y

(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 Grupos alcoxi C1-6;

R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de

(1) un grupo arilo C6-14,

(2) un grupo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de

(a) un átomo de halógeno, y

(b) un grupo alquilo C1-6,

(3) un grupo heterociclo no aromático,

(4) un grupo hidroxi,

(5) un grupo alcoxi C1-6, y

(6) un grupo di-terc-butilfenilsililoxi.

Compuestos de anillos condensados y uso de los mismos Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere a un compuesto de anillos condensados que tiene una acciïn activadora de la glucoquinasa y es ïtil como agente terapïutico para diabetes y similares.

Antecedentes de la invenciïn Glucoquinasa (a veces abreviada como GK en la presente memoria descriptiva) (EC2, 7, 1, 1) es uno de los cuatro tipos de hexoquinasas encontradas en los mamïferos, y tambiïn se llama hexoquinasa IV. GK es una enzima que cataliza la conversiïn de glucosa en glucosa-6-fosfato, que es el primer paso de la glucïlisis. GK estï principalmente presente en la cïlula β del pïncreas y el hïgado, y actïa en la cïlula β pancreïtica como un sensor de la concentraciïn de glucosa extracelular que define la secreciïn de insulina estimulada por la glucosa. En el hïgado, la reacciïn enzimïtica de GK se convierte en un factor determinante de la velocidad y regula la sïntesis de glucïgeno y la glucïlisis. Las tres hexoquinasas (I, II, III) distintas de GK alcanzan la mïxima actividad enzimïtica a una concentraciïn de glucosa de 1 mM o menor. Por el contrario, GK muestra una baja afinidad para la glucosa y tiene un valor Km de 8-15 mM, que estï cerca de un nivel fisiolïgico de glucosa en sangre. Por consiguiente, se produce la promociïn mediada por GK del metabolismo de la glucosa intracelular, lo que corresponde a cambios de glucosa en sangre de glucosa en sangre normal (5 mM) a hiperglucemia posprandial (10-15 mM) .

La hipïtesis propuesta por Matschinsky et al. en 1984 de que la GK funciona como un sensor de glucosa en las cïlulas β pancreïticas y hepatocitos ha sido demostrada por el anïlisis del ratïn transgïnico con glucoquinasa r en los ïltimos aïos (vïase J. Biol. Chem., 1995, vol. 270, pïgina 30253-30256; J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, pïgina 22564-22569; J. Biol. Chem., 1997, vol. 272, pïgina 22570-22575; NIPPON RINSHO, 2002, vol. 60, pïgina 523-534; y Cell, 1995, vol. 83, pïgina 69-78) . Es decir, el ratïn GK deficiente heterocigoto mostrï un estado hiperglucïmico, y aïn mïs, una respuesta de secreciïn de insulina estimulada por glucosa desordenada. El ratïn GK deficiente heterocigoto muere poco despuïs del nacimiento con manifestaciones de azïcar urinaria y hiperglucemia marcada. Por otro lado, ratïn de GK sobreexpresada (tipo hetero) mostrï disminuciïn del nivel de glucosa en sangre, aumento de la tasa de eliminaciïn de glucosa en sangre, aumento en el contenido de glucïgeno hepïtico y similares. A partir de estos hallazgos, se ha aclarado que GK tiene un papel importante en la homeostasis sistïmica de glucosa. En otras palabras, la disminuciïn de la actividad GK provoca un fallo de la secreciïn de insulina y menor metabolismo de la glucosa hepïtica, lo que desarrolla intolerancia a la glucosa y diabetes. Por el contrario, la activaciïn de GK o aumento de la actividad de GK debido a la sobreexpresiïn provoca una promociïn en la secreciïn de insulina y promociïn en el metabolismo de la glucosa en el hïgado, que a su vez aumenta el uso sistïmico de la glucosa para mejorar la tolerancia a la glucosa.

Ademïs, se ha aclarado a partir del anïlisis de un informe sobre anormalidad gïnica por GK principalmente en la familia de MODY2 (diabetes de la edad madura que se presenta en el joven) que GK actïa tambiïn como un sensor de glucosa en humanos, y juega un papel clave en la homeostasis de la glucosa (vïase Nature, 1992, vol. 356, pïgina 721 a 722) . En la anormalidad gïnica por GK, debido a la disminuciïn de la afinidad de GK para la glucosa (aumento del valor Km) y disminuciïn en el Vmax, el valor umbral de glucosa en la sangre de la secreciïn de insulina aumenta y la capacidad secretora de insulina disminuye. En el hïgado, debido a la actividad GK disminuida, se observï disminuciïn en la captaciïn de glucosa, promociïn en la gluconeogïnesis, disminuciïn en la sïntesis de glucïgeno y resistencia a la insulina hepïtica. Por otro lado, tambiïn se ha encontrado una familia con una mutaciïn que aumenta la actividad GK. En estas familias, se observa hipoglicemia en ayunas asociada a un incremento en la concentraciïn de insulina plasmïtica (vïase New England Journal Medicine, 1998, vol. 338, pïgina 226-230) .

Como se mencionï anteriormente, GK actïa como un sensor de glucosa en mamïferos, incluyendo humanos, y juega un papel importante en la regulaciïn de glucosa en sangre. Por otro lado, el control de la glucosa en sangre utilizando el sistema sensor de glucosa de GK se considera para abrir una nueva manera de tratar la diabetes en muchos pacientes con diabetes de tipo 2. Particularmente, debido a que se espera que una sustancia de activaciïn de GK muestre la acciïn secretagoga de insulina en la cïlula β pancreïtica y promociïn de la captaciïn de glucosa y acciïn supresora de la liberaciïn de glucosa en el hïgado, la misma serï ïtil como un fïrmaco profilïctico o terapïutico para la diabetes tipo 2.

En los ïltimos aïos, se ha aclarado que la glucoquinasa tipo de cïlula β pancreïtica se expresa localmente en el centro de alimentaciïn (ventromedial del hipotïlamo: VMH) de cerebro de rata. Un subconjunto de cïlulas nerviosas presentes en el hipotïlamo ventromedial se llama neurona sensible a la glucosa, y juega un papel importante en el control del peso corporal. A partir de experimentos electrofisiolïgicos, la neurona se activa en respuesta a cambios fisiolïgicos en la concentraciïn de glucosa (5-20 mM) . Sin embargo, debido a que se supone que el sistema sensor de concentraciïn de glucosa de VHM tiene un mecanismo mediado por la glucoquinasa como en el caso de la secreciïn de insulina en la cïlula β pancreïtica, diferente de la cïlula β de pancreïtica y el hïgado, un agente farmacïutico capaz de activar la glucoquinasa de VHM tiene una posibilidad de proporcionar no sïlo un efecto de correcciïn de glucosa en sangre sino tambiïn la mejora de la obesidad.

Como se menciona mïs arriba, un agente farmacïutico capaz de activar GK es ïtil como fïrmaco profilïctico o terapïutico para diabetes, complicaciones diabïticas, obesidad y similares.

Como compuesto de indol, se ha descrito el siguiente compuesto.

(1) Se ha descrito que un compuesto representado por la fïrmula:

en la que R1, R2, R3, R4, R6 y R7 son independientemente un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de halïgeno, nitro, -CN, -OH, -COOH, -CF3, -NR10R11 en la que R10 y R11son independientemente un ïtomo de hidrïgeno, un grupo alquilo C1-6, CO-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, -C-alquil C1-6-COOH, -SO2CH3, grupo arilo y similares, un grupo alquilo C1-6, un 10 grupo cicloalquilo C3-8, un grupo heteroarilo y similares; R5 es un grupo alquilo C1-6 y similares; y A es un tiazolilo opcionalmente sustituido y similares, Es un activador de glucoquinasa, que es ïtil para el tratamiento de diabetes y similares (WO 2005/049019 (PTL 1) ) .

(2) Se ha descrito que un compuesto representado por la fïrmula: 15

en la que anillo A es un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido,

W es O, S (O) m en la que m es 0, 1 o 2, CR5R6 en la que R5 y R6 son independientemente un ïtomo de hidrïgeno o un grupo alquilo C1-6, o NR7 en la que R7 es un ïtomo de hidrïgeno o R3'-Y'-en la que R3' es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocïclico opcionalmente sustituido, y Y' es un enlace, CO, S (O) q en la que q es 0, 1 o 2 o CR8'R9' en la que R8' y R9' son independientemente un ïtomo de hidrïgeno o un grupo alquilo C1-6,

Y es un enlace, CO, S (O) p en la que p es 0, 1 o 2, o CR8R9 en la que R8 y R9 son independientemente un ïtomo de hidrïgeno o a alquilo C1-6, R3 es un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocïclico opcionalmente sustituido,

Z es un enlace, CO, O, S (O) n en la que n es 0 1 o 2, o NR10 en la que R10 es un ïtomo de hidrïgeno o un grupo 30 alquilo C1-6,

R1 es un ïtomo de hidrïgeno, un ïtomo de halïgeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido o un grupo mercapto opcionalmente sustituido,

R2 es un ïtomo de hidrïgeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo mercapto opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocïclico opcionalmente sustituido, o R1 y R2 estïn unidos entre sï para formar un anillo opcionalmente sustituido,

Es un activador de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fïrmula (II) :

en la que anillo A es un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido por, ademïs de -W1-R1 y -W2-R2, 1 a 3 ïtomos de halïgeno;

anillo B es un heterociclo no aromïtico que contiene nitrïgeno de 5 miembros opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de

(1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de

(a) un grupo hidroxi,

(b) un grupo carbamoilo opcionalmente mono o disustituido por sustituyente/s seleccionados de

(i) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-6, y

(ii) un grupo cicloalquilo C3-C10,

(c) un grupo alcoxi C1-6,

(d) un grupo carboxi,

(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,

(f) un grupo heterociclo no aromïtico, y

(g) un grupo heterociclil-carbonilo no aromïtico, y

(2) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo; W1 y W2 son ambos O; R1 es un Grupo arilo C6-14 o un grupo heterocïclico, cada uno de los que estï opcionalmente sustituido por 1 a 3

sustituyentes seleccionados de

(1) un grupo alquilsulfonilo C1-6, y

(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 Grupos alcoxi C1-6; R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de

(1) un grupo arilo C6-14,

(2) un grupo heterocïclico aromïtico opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de

(a) un ïtomo de halïgeno, y

(b) un grupo alquilo C1-6,

(3) un grupo heterociclo no aromïtico,

(4) un grupo hidroxi,

(5) un grupo alcoxi C1-6, y

(6) un grupo di-terc-butilfenilsililoxi; y

R3 es un ïtomo de hidrïgeno,

o una sal del mismo.

2. El compuesto o sal de la reivindicaciïn 1, en la que el anillo A es benceno.

3. El compuesto o sal de la reivindicaciïn 1, en la que el heterociclo no aromïtico que contiene nitrïgeno de 5 5 miembros en el anillo B es tiazolina.

4. El compuesto o sal de la reivindicaciïn 1, que es 2-[2- (7-metoxi-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il) 4, 5-dihidro-1, 3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida.

5. El compuesto o sal de la reivindicaciïn 1, que es 2- (2-{7- (2-metoxi-1-metiletoxi) -5-[4- (metilsulfonil) fenoxi]-1H-indol2-il}-4, 5-dihidro-1, 3-tiazol-5-il) etanol.

6. El compuesto o sal de la reivindicaciïn 1, que es 2-metil-1-{2-[7- (1-metiletoxi) -5-{[5- (metilsulfonil) piridin-2-il]oxi}1H-indol-2-il]-4, 5-dihidro-1, 3-tiazol-5-il}propan-2-ol.

7. El compuesto o sal de la reivindicaciïn 1, que es N- (2-hidroxi-2-metilpropil) -2-[2- (7-metoxi-5-{[6 (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il) -4, 5-dihidro-1, 3-tiazol-5-il]acetamida.

8. El compuesto o sal de la reivindicaciïn 1, que es 2-[2- (7-etoxi-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3-il]oxi}-1H-indol-2-il) -4, 515 dihidro-1, 3-tiazol-5-il]-N-metilacetamida.

9. El compuesto o sal de la reivindicaciïn 1, que es N-[2-hidroxipropil]-2-[2- (7-metoxi-5-{[6- (metilsulfonil) piridin-3il]oxi}-1H-indol-2-il) -4, 5-dihidro-1, 3-tiazol-5-il]acetamida.

10. Un agente farmacïutico que comprende el compuesto o sal de la reivindicaciïn 1.

11. El agente farmacïutico de la reivindicaciïn 10, para su uso en la profilaxis o tratamiento de diabetes u obesidad. 20 12. Un compuesto o sal de la reivindicaciïn 1, para su uso en la profilaxis o tratamiento de diabetes u obesidad.