Compuestos de amida, éster, tioamida y tioléster de ácido indol-3-carboxílico que portan grupos arilo o heteroarilo que tienen actividad biológica antagonista del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P).

Compuestos representados por tener actividad biológica agonista y/o antagonista del receptor de esfingosina-1- fosfato representados por la fórmula general:

**Fórmula**

en donde:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 12 carbonos, alquenilo que tiene 2 a 6 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces, alquinilo que tiene 2 a 6 carbonos y 1 o 2 triples enlaces, grupos de hidrocarburo carbocíclico que tienen de 3 a 20 átomos de carbono, grupos heterocíclicos que tienen hasta 20 átomos de carbono y al menos uno de oxígeno, nitrógeno y/o azufre en el anillo, halo, haloalquilo C1 a C12, hidroxilo, alcoxi C1 a C12, arilalquiloxi C3 a C20, alquil C1 a C12 carbonilo, formilo, oxicarbonilo, carboxi, carboxilato de alquilo C1 a C12, alquil C1 a C12 amida, aminocarbonilo, amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxilo y grupos sulfonilo;

X es NH;

X1 se selecciona del grupo que consiste en NR5, O y S;

R5 es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, fenilo o alquilfenilo en donde el grupo alquilo tiene 1-7 átomos de carbono;

Y es un grupo fenilo o un grupo piridilo, cada uno de los cuales puede estar unido a A en cualquier posición; Z es O;

n es 0 o un número entero de 1 a 5;

o es 0 o un número entero de 1 a 3;

p es 0 o un número entero de 1 a 3;

q es 1;

r es 0 o 1;

A es CH2;

A1 y A2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (CH2)v

en donde v es 0 o un número entero de 1 a 12, alquilo de cadena ramificada que tiene 3 a 12 carbonos, cicloalquilo que tiene 3 a 12 carbonos, alquenilo que tiene 2 a 10 carbonos y 1-3 dobles enlaces y alquinilo que tiene 2 a 10 carbonos y 1 a 3 triples enlaces; B se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, OR6, COOR7, NR8R9, CONR8R9, COR10, CH≥NOR11, CH≥NNR12R13

Compuestos de amida, éster, tioamida y tioléster de ácido indol-3-carboxílico que portan grupos arilo o heteroarilo que tienen actividad biológica antagonista del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P)

Fundamento de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados y/o análogos de esfingosina y composiciones farmacéuticas, que incluyen dichos derivados y/o análogos, que son útiles como fármacos para el tratamiento de infecciones por hongos, enfermedades alérgicas, trastornos inmunes, etc.

2. Compendio de la técnica

La esfingosina es un compuesto que tiene la estructura química mostrada en la fórmula general descrita posteriormente, en que Y1 es hidrógeno. Se sabe que varios esfingolípidos, que tienen esfingosina como un constituyente, se distribuyen ampliamente en el cuerpo vivo incluyendo en la superficie de membranas celulares de células en el sistema nervioso.

Un esfingolípido es uno de los lípidos que tienen importantes papeles en el cuerpo vivo. Una enfermedad llamada lipidosis está provocada por acumulación de un esfingolípido especificado en el cuerpo. Los esfingolípidos presentes en membranas celulares funcionan para regular el crecimiento celular; participar en el desarrollo y diferenciación de células; funcionan en nervios; están implicados en la infección y malignidad de células; etc. Muchos de los papeles fisiológicos de los esfingolípidos faltan por resolverse. Recientemente se ha indicado la posibilidad de que la ceramida, un derivado de esfingosina, tenga un papel importante en el mecanismo de la transducción de señal celular, y se han presentado estudios sobre su efecto en la apoptosis y el ciclo celular.

La esfingosina-1-fosfato es un importante metabolito celular, derivado de la ceramida que se sintetiza de nuevo o como parte del ciclo de la esfingomielina (en células animales) . Se ha encontrado también en insectos, levaduras y plantas.

La enzima, ceramidasa, actúa sobre las ceramidas para liberar esfingosina, que se fosforila por la esfingosina quinasa, una enzima ubicua en el citosol y retículo endoplasmático, para formar esfingosina-1-fosfato. La reacción inversa puede darse también mediante la acción de esfingosina fosfatasas, y las enzimas actúan en concierto para controlar las concentraciones celulares del metabolito, cuyas concentraciones son siempre bajas. En plasma, dicha concentración puede alcanzar de 0, 2 a 0, 9 μM, y el metabolito se encuentra en asociación con las lipoproteínas, especialmente la HDL. Debería anotarse también que la formación de esfingosina-1-fosfato es una etapa esencial en el catabolismo de bases esfingoides.

Como sus precursores, la esfingosina-1-fosfato es una potente molécula mensajera que opera quizás únicamente tanto intra-como inter-celularmente, aunque con funciones muy diferentes de ceramidas y esfingosina. El equilibrio entre estos varios metabolitos esfingolípidos puede ser importante para la salud. Por ejemplo, en la célula, la esfingosina-1-fosfato promueve la división celular (mitosis) en oposición a la muerte celular (apoptosis) , que inhibe. Intracelularmente, también funciona para regular la movilización del calcio y el crecimiento celular en respuesta a una variedad de estímulos extracelulares. La opinión habitual parece sugerir que el equilibrio entre niveles de esfingosina-1-fosfato y ceramida y/o esfingosina en las células es crítica para su viabilidad. En común con los lisofosfolípidos, especialmente ácido lisofosfatídico, con el que tiene algunas similitudes estructurales, la esfingosina1-fosfato ejerce muchos de sus efectos extra-celulares a través de la interacción con cinco receptores específicos acoplados con proteína G en las superficies celulares. Estos son importantes para el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, maduración vascular, desarrollo cardiaco e inmunidad, y para el movimiento celular dirigido. Así, los ligandos de esfingosina serían útiles en el tratamiento de trastornos angiogénicos tales como degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) y varios cánceres, etc.

La esfingosina-1-fosfato se almacena en concentraciones relativamente altas en plaquetas humanas, que carecen de las enzimas responsables para su catabolismo, y se libera en la corriente sanguínea por activación de estímulos fisiológicos, tales como factores de crecimiento, citoquinas, y agonistas de receptor y antígenos. Puede tener

también un papel crítico en la agregación de plaquetas y trombosis y podría agravar la enfermedad cardiovascular. Por otro lado, la concentración relativamente alta del metabolito en lipoproteínas de alta densidad (HDL) puede tener implicaciones beneficiosas para la aterogénesis. Por ejemplo, hay sugerencias recientes de que la esfingosina-1fosfato, junto con otros lisolípidos tales como esfingosilfosforilcolina y lisosulfatida, son responsables de los efectos clínicos beneficiosos de HDL estimulando la producción de la potente molécula de señalización antiaterogénica óxido nítrico por el endotelio vascular. Además, como ácido lisofosfatídico, es un marcador para ciertos tipos de cáncer, y hay evidencia de que su papel en la división o proliferación celular puede tener una influencia en el desarrollo de cánceres. Estos son temas habituales que están atrayendo gran interés entre los investigadores médicos, y el potencial para intervención terapéutica en el metabolismo de esfingosina-1-fosfato está bajo activa investigación.

Los hongos y plantas tienen esfingolípidos y la principal esfingosina contenida en estos organismos tiene la fórmula descrita posteriormente. Se sabe que estos lípidos tienen papeles importantes en el crecimiento celular de hongos y plantas, aunque los detalles de los papeles tienen que resolverse.

Recientemente se ha sabido que los derivados de esfingolípidos y sus compuestos relacionados muestran una variedad de actividades biológicas a través de la inhibición o estimulación de las rutas del metabolismo. Estos compuestos incluyen inhibidores de proteína quinasa C, inductores de apoptosis, compuestos inmuno-supresores, compuestos fungicidas y similares. Las sustancias que tienen estas actividades biológicas se espera que sean compuestos útiles para varias enfermedades.

Los derivados de esfingosina se han preparado en varias patentes. Por ejemplo, véase las Patentes de EE.UU. 4.952.683; 5.110.987; 6.235.912 B1 y 6.239.297 B1.

Además, los compuestos que son similares a ciertos derivados de esfingosina, pero que no se presentan como que son ligandos para los receptores de esfingosina, se presentan en varias patentes y solicitudes de patente publicadas. Véase por ejemplo, las Patentes de EE.UU. 5.294.722; 5.102.901; 5.403.851 y 5.580.878. La Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. núm. U.S. 2003/0125371 A2. Mientras ciertos de los compuestos presentados en las patentes anteriores son indoles, no parece que los compuestos de indol se hayan presentado como siendo ligandos para el receptor de esfingosina o teniendo actividad como agonistas o antagonistas de esfingosina.

El documento WO 01/98301 describe compuestos de pirazolopiridina para usar en la modulación de esfingosina-1receptor.

Compendio de la invención La presente invención proporciona unos compuestos que son agonistas y/o antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato, y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

Estos compuestos se representan por la fórmula I:

en donde:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 12 carbonos, alquenilo que tiene 2 a 6 carbonos y 1 o 2 dobles enlaces, alquinilo que tiene 2 a 6 carbonos y 1 o 2 triples enlaces, grupos hidrocarburo carbocíclicos que tienen de 3 a 20 átomos de carbono, grupos heterocíclicos que tienen hasta 20 átomos de carbono y al menos uno de oxígeno, nitrógeno y/o azufre en el anillo, halo, haloalquilo C1 a C12, hidroxilo, alcoxi C1 a C12, arilalquiloxi C3 a C20, alquil C1 a C12 carbonilo, formilo, oxicarbonilo, carboxi, carboxilato de alquilo C1 a C12, alquil C1 a C12 amida, aminocarbonilo, amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxilo y grupos sulfonilo;

X es NH; X1 se selecciona del grupo que consiste en NR5, O y S; R5 es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, fenilo o alquilfenilo

en donde el grupo alquilo tiene 1-7 átomos de carbono; Y es un grupo fenilo o un grupo piridilo, cada uno de los cuales puede estar unido a A en cualquier posición; Z es O; n es 0 o un número entero de 1 a 5;

o es 0 o un número entero de 1 a 3;

p es 0 o un número entero... [Seguir leyendo]

1. Compuestos representados por tener actividad biológica agonista y/o antagonista del receptor de esfingosina-1fosfato representados por la fórmula general:

en donde:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 12 carbonos, alquenilo que tiene 2 a 6 carbonos y 1 o 2 dobles enlaces, alquinilo que tiene 2 a 6 carbonos y 1 o 2 triples enlaces, grupos de hidrocarburo carbocíclico que tienen de 3 a 20 átomos de carbono, grupos heterocíclicos que tienen hasta 20 átomos de carbono y al menos uno de oxígeno, nitrógeno y/o azufre en el

anillo, halo, haloalquilo C1 a C12, hidroxilo, alcoxi C1 a C12, arilalquiloxi C3 a C20, alquil C1 a C12 carbonilo, formilo, oxicarbonilo, carboxi, carboxilato de alquilo C1 a C12, alquil C1 a C12 amida, aminocarbonilo, amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxilo y grupos sulfonilo;

X es NH;

X1 se selecciona del grupo que consiste en NR5, O y S;

R5 es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilo de 5 a 10 carbonos, fenilo o alquilfenilo en donde el grupo alquilo tiene 1-7 átomos de carbono;

Y es un grupo fenilo o un grupo piridilo, cada uno de los cuales puede estar unido a A en cualquier posición;

Z es O;

n es 0 o un número entero de 1 a 5;

o es 0 o un número entero de 1 a 3;

p es 0 o un número entero de 1 a 3;

q es 1;

r es 0 o 1;

A es CH2;

A1 y A2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en (CH2) v

en donde v es 0 o un número entero de 1 a 12, alquilo de cadena ramificada que tiene 3 a 12 carbonos, cicloalquilo que tiene 3 a 12 carbonos, alquenilo que tiene 2 a 10 carbonos y 1-3 dobles enlaces y alquinilo que tiene 2 a 10 carbonos y 1 a 3 triples enlaces; B se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, OR6, COOR7, NR8R9, CONR8R9, COR10, CH=NOR11, CH=NNR12R13

en donde R6, R7, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 12 carbonos, alquenilo que tiene 2 a 6 carbonos y 1 o 2 dobles enlaces, alquinilo que tiene 2 a 6 carbonos y 1 o 2 triples enlaces, un grupo de hidrocarburo carbocíclico que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene hasta 20 átomos de carbono y al menos uno de oxígeno, nitrógeno y/o azufre en el anillo, R8, R9, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 12 carbonos, alquenilo que tiene 2 a 6 carbonos y 1 o 2 dobles enlaces, alquinilo que tiene 2 a 6 carbonos y 1 o 2 triples enlaces, un grupo de hidrocarburo carbocíclico que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, un grupo heterocíclico que tiene hasta 20 átomos de carbono y al menos uno de oxígeno, nitrógeno y/o azufre en el anillo, o R8 y R9 y/o R12 y R13, juntos, pueden formar un radical carbono divalente de 2 a 5 carbonos para formar un anillo heterocíclico con nitrógeno, en donde cualquiera de R6, R7, R8, R9,

R10, R11, R12 o R13 pueden estar sustituidos con uno o más radicales halógeno, hidroxi, alquiloxi, ciano, nitro, mercapto o tiol; con tal que sin embargo, cuando v es 0, y r es 0, B no es hidrógeno; o B es un grupo de hidrocarburo carbocíclico que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico que tiene hasta 20 átomos de carbono y al menos uno de oxígeno, nitrógeno y/o azufre en el anillo, y en donde cuando dicho B es un grupo B carbocíclico o heterocíclico que puede estar unido a A2 en cualquier posición, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

2. El compuesto según la reivindicación 1 en donde n es 0 o un número entero de 1 o 2 y R4 es fluoro.

3. El compuesto según la reivindicación 2 en donde R1 es i-propilo.

4. El compuesto según la reivindicación 3 en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, que puede estar sustituido con uno o dos grupos fluoro, y piridilo.

5. El compuesto según la reivindicación 4 en donde p es 0.

6. El compuesto según la reivindicación 5 en donde A1 y A2 están ausentes.

7. El compuesto según la reivindicación 6 en donde B es OR6 o COOR7.

8. El compuesto según la reivindicación 6 en donde X1 es O, r es 1, A1 está ausente, A2 es (CH2) v, en donde v es 1 o 2, y B es OR6 o NR8R9.

9. El compuesto según la reivindicación 8 en donde R6, R8 y R9 son metilo.

10. El compuesto según la reivindicación 6 en donde B es CR10=NOR11R10 en donde R10 es H y R11 es metilo o ibutilo o en donde B es CONR8R9 en donde R8 y R9 se seleccionan del grupo que consiste en H, metilo, etilo y propilo, o R8 y R9, junto con N, forman un anillo de 5 miembros.

11. El compuesto según la reivindicación 6 en donde A1 está ausente, r es 0, A2 es CH2 y B es OR6, en donde R6 es

H.

12. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 3, 5-Difluorobencilamida de ácido 1-bencil-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico; 3, 4-Difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-carboxílico; 3, 5-Difluoro-bencilamida de ácido 1-butil-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico; 3, 4-Difluorobencilamida de ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico; 3, 5-Difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-carboxílico; 3, 5-Difluorobencilamida de ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico; 3, 4-Difluoro-bencilamida de ácido 1-bencil-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico ; 3-Fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-carboxílico; Bencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico; 3-Metoxibencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico; 3-Metoxi-bencilamida de ácido 1-butil-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico; 4-Fluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-carboxílico; 4-Metilbencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-carboxílico; 3-Clorobencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-carboxílico; 5-Clorobencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-carboxílico; 5-Metoxibencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-carboxílico; 3, 4-Difluoro-bencilamida de ácido 1-bencil-2-etil-5-hidroxi-1H-indol-3-carboxílico; 3-Metoxi-bencilamida de ácido 1-bencil-2-etil-5-hidroxi-1H-indol-3-carboxílico; 3, 4-Difluorobenzamida de ácido 1-bencil-5-hidroxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico; 3, 4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-fenil-1H-indol-3-carboxílico;

3, 4-Difluoro-bencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-piridin-2-il-1H-indol-3-carboxílico; 3, 4-Difluorobencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-tiofen-2-il-1H-indol-3-carboxílico; 3, 5-Difluoro-bencilamida de ácido 1-bencil-2-etil-5-hidroxi-1H-indol-3-carboxílico; 3, 5-Difluorobencilamida de ácido 1-bencil-5-hidroxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico;

3-Metoxibencilamida de ácido 1-bencil-5-hidroxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico; y 3, 5-Difluoro-bencilamida de ácido 1-bencil-5-hidroxi-2-fenil-1H-indol-3-carboxílico.

13. El compuesto según la reivindicación 12 seleccionado del grupo que consiste en 3, 5-Difluorobencilamida de ácido 1-bencil-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico; 3, 5-Difluorobencilamida de ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidroxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico;

3-Metoxibencilamida de ácido 5-hidroxi-2-metil-1-tiofen-2-il-metil-1H-indol-3-carboxílico; 3, 4-Difluoro-bencilamida de ácido 1-bencil-2-etil-5-hidroxi-1H-indol-3-carboxílico; 3, 5-Difluoro-bencilamida de ácido 1-bencil-2-etil-5-hidroxi-1H-indol-3-carboxílico; 3, 5-Difluorobencilamida de ácido 1-bencil-5-hidroxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico; 3-Metoxibencilamida de ácido 1-bencil-5-hidroxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico; y

3, 5-Difluoro-bencilamida de ácido 1-bencil-5-hidroxi-2-fenil-1H-indol-3-carboxílico.

14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en un método para tratar una enfermedad o proceso seleccionado del grupo que consiste en glaucoma, ojo seco, angiogénesis, procesos o enfermedades cardiovasculares y curación de heridas.