Compuestos de 3-aminopirrolidina N,N-sustituidos útiles como inhibidores de la recaptación de monoaminas.

Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1):

o una sal del mismo,

en la que R102 es uno de los grupos siguientes (2) a (4), (7) a (14), (16) a (19), (21) a (32), y (40) a (50):

(2) un grupo piridilo,

(3) un grupo benzotienilo,

(4) un grupo indolilo,

(7) un grupo benzofurilo,

(8) un grupo quinolilo,

(9) un grupo tiazolilo,

(10) un grupo pirimidinilo,

(11) un grupo pirazinilo,

(12) un grupo benzotiazolilo,

(13) un grupo tieno [3,2-b] piridilo,

(14) un grupo tienilo,

(16) un grupo tetrahidropiranilo,

(17) un grupo pirrolilo,

(18) un grupo 2,4-dihidro-1,3-benzodioxinilo,

(19) un grupo 2,3-dihidrobenzofurilo,

(21) un grupo pirazolilo,

(22) un grupo piridazinilo,

(23) un grupo indolinilo,

(24) un grupo tieno [2,3-b] piridilo,

(25) un grupo tieno [3,2-d] pirimidinilo,

(26) un grupo tieno [3,2-e] pirimidinilo,

(27) un grupo 1H-pirazolo [3,4-b] piridilo,

(28) un grupo isoquinolilo,

(29) un grupo 2,3-dihidro-1,4-benzoxadinilo,

(30) un grupo quinoxalinilo,

(31) un grupo quinazolinilo,

(32) un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,

(40) un grupo 1,3-benzodioxolilo,

(41) un grupo 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo,

(42) un grupo 3,4-dihidro-1,5-benzodioxepinilo,

(43) un grupo dihidropiridilo,

(44) un grupo 1,2-dihidroquinolilo,

(45) un grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo,

(46) un grupo benzoxazolilo,

(47) un grupo benzoisotiazolilo,

(48) un grupo indazolilo,

(49) un grupo benzoimidazolilo,

(50) un grupo imidazolilo.

Compuestos de 3-aminopirrolidina N, N-sustituidos útiles como inhibidores de la recaptación de monoaminas.

Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto de pirrolidina

Antecedentes de la invención En los organismos tres tipos de monoamina, conocidas como serotonina, norepinefrina y dopamina actúan como neurotransmisores. Por lo tanto, los productos farmacéuticos que presentan un efecto inhibidor de la recaptación de monoaminas se utilizan ampliamente como productos farmacéuticos terapéuticos para enfermedades de los sistemas nerviosos central y periférico.

Muchos de los productos farmacéuticos utilizados hasta hoy para el tratamiento de la depresión inhiben selectivamente la recaptación de la norepinefrina o de la serotonina. Entre los ejemplos de estos productos farmacéuticos se incluyen la imipramina (un antidepresivo de primera generación) , la maprotilina (un antidepresivo de segunda generación) , inhibidores selectivos de la captación de la serotonina tales como la fluoxetina (ISRS, antidepresivos de tercera generación) , inhibidores de la recaptación de la serotonina y/o de la norepinefrina tales como la venlafaxina (IRSN, antidepresivos de cuarta generación) y similares (ver Sadanori Miura, Rinshoseishinyakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology 3:311-318, 2000) .

Sin embargo, se requieren por lo menos tres semanas para que estos productos farmacéuticos muestren sus efectos terapéuticos y, además, estos productos farmacéuticos no consiguen efectos suficientes en aproximadamente el 30% de los pacientes que sufren depresión (ver Phil Skolnick, European Journal of Pharmacology 375:31-40, 2001) .

El documento WO 2005/000811 describe unos compuestos de aminopirrolidina sustituidos de una fórmula determinada así como sus sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben la recaptación de una o más monoaminas fisiológicamente activas tales como serotonina, norepinefrina y dopamina.

El documento EP 1 138 672 describe un procedimiento para la preparación de unos compuestos de 3-aminopirrolidina mediante ciclación de un derivado de 1, 2, 4 butano triol en presencia de una amina primaria, que resulta en un derivado de pirrolidina que presenta un grupo hidroxilo protegido en la posición 3. El derivado de pirrolidina se hace reaccionar adicionalmente con amoníaco o una amina primaria o secundaria, proporcionando finalmente un compuesto de 3-amino-pirrolidina.

El documento WO 98/28270 se refiere a unos compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, saturados de 5-7 miembros, que presentan un grupo amino con dos residuos aromáticos. Los compuestos son unos ligandos de receptor de opioides que pueden ser utilizados en terapia, en particular en la gestión del dolor.

Exposición de la invención Un objetivo de la invención es proporcionar una preparación farmacéutica que presenta un espectro terapéutico más amplio que los antidepresivos conocidos y que sea capaz de mostrar efectos terapéuticos suficientes tras la administración a corto plazo.

Los presentes inventores han llevado a cabo amplias investigaciones para conseguir el objetivo anteriormente indicado y han encontrado que puede utilizarse un compuesto de pirrolidina representado por la fórmula (1) para producir dicha preparación farmacéutica deseada. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en este resultado.

La presente invención proporciona un compuesto de pirrolidina, una composición que comprende dicho compuesto, un agente que comprende dicho compuesto, un uso de dicho compuesto, un método para el tratamiento de un trastorno y un procedimiento para producir dicho compuesto, tal como se indica en los ítems 1 a 9, a continuación:

ítem 1: compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) :

o una sal del mismo,

en el que R102 es uno de los grupos siguientes (2) a (4) , (7) a (14) , (16) a (19) , (21) a (32) , y (40) a (50) :

(2) un grupo piridilo,

(3) un grupo benzotienilo,

(4) un grupo indolilo,

(7) un grupo benzofurilo,

(8) un grupo quinolilo,

(9) un grupo tiazolilo,

(10) un grupo pirimidinilo,

(11) un grupo piracinilo,

(12) un grupo benzotiazolilo,

(13) un grupo tieno [3, 2-b] piridilo,

(14) un grupo tienilo,

(16) un grupo tetrahidropiranilo,

(17) un grupo pirrolilo,

(18) un grupo 2, 4-dihidro-1, 3-benzodioxinilo,

(19) un grupo 2, 3-dihidrobenzofurilo,

(21) un grupo pirazolilo,

(22) un grupo piridacinilo,

(23) un grupo indolinilo,

(24) un grupo tieno [2, 3-b] piridilo,

(25) un grupo tieno [3, 2-d] pirimidinilo,

(26) un grupo tieno [3, 2-e] pirimidinilo,

(27) un grupo 1H-pirazolo [3, 4-b] piridilo,

(28) un grupo isoquinolilo,

(29) un grupo 2, 3-dihidro-1, 4-benzoxadinilo,

(30) un grupo quinoxalinilo,

(31) un grupo quinazolinilo,

(32) un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo,

(40) un grupo 1, 3-benzodioxolilo,

(41) un 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo,

(42) un 3, 4-dihidro-1, 5-benzodioxepinilo,

(43) un grupo dihidropiridilo,

(44) un grupo 1, 2-dihidroquinolilo,

(45) un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo,

(46) un grupo benzoxazolilo,

(47) un grupo benzoisotiazolilo,

(48) un grupo indazolilo,

(49) un grupo benzoimidazolilo,

(50) un grupo imidazolilo,

y cada uno de los grupos anteriores puede presentar uno o más sustituyentes seleccionados de entre los (1-1) a (137) siguientes en el anillo heterocíclico, aromático, o cicloalquilo:

(1-1) átomos de halógeno,

(1-2) grupos alquiltio C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,

(1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,

(1-4) grupos alcoxi C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,

(1-5) grupo nitro,

(1-6) grupos alcoxicarbonilo C1-6,

(1-7) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6,

(1-8) grupos alquilsulfonilo C1-6,

(1-9) grupo ciano,

(1-10) grupo carboxi,

(1-11) grupo hidroxi,

(1-12) grupos tienilo, 5 (1-13) grupos oxazolilo,

(1-14) grupos naftilo,

(1-15) grupo benzoilo,

(1-16) grupos fenoxi sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno en el anillo fenilo,

(1-17) grupos fenil-alcoxi C1-6, 15 (1-18) grupos alcanoilo C1-6,

(1-19) grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alcoxi C1-6, grupo ciano, grupos alcanoilo C1-6 y grupos 20 alquilo C1-6,

(1-20) grupos fenilalquilo C1-6,

(1-21) grupos cianoalquilo C1-6,

(1-22) grupos sulfonilo sustituidos con grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, conteniendo el grupo heterocíclico en el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,

(1-23) grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el anillo tiazol,

(1-24) grupos imidazolilo,

(1-25) grupos aminoalquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el grupo amino, 35 (1-26) grupos pirrolidinil-alcoxi C1-6,

(1-27) grupos isoxazolilo,

(1-28) grupos cicloalquilcarbonilo,

(1-29) grupos naftiloxi,

(1-30) grupos piridilo, 45 (1-31) grupos furilo,

(1-32) grupo feniltio,

(1-33) grupo oxo,

(1-34) grupo carbamoílo,

(1-35) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de 55 entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando sustituido opcionalmente el grupo heterocíclico con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo, grupos alquilo C1-6, grupos alcanoilo C1-6, grupos fenilalquilo C1-6, grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno a tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-6, y grupos piridilo, y

(1-36) grupo óxido y (1-37) grupos alcóxido C1-6 y

R101

es 65 (1) un grupo fenilo,

y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno a tres sustituyentes seleccionados de entre los grupos (1-1) a (1-32) , (1-34) y (1-35) ,

Ítem 2: un compuesto de pirrolidina... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) :

o una sal del mismo,

en la que R102 es uno de los grupos siguientes (2) a (4) , (7) a (14) , (16) a (19) , (21) a (32) , y (40) a (50) :

(2) un grupo piridilo,

(3) un grupo benzotienilo,

(4) un grupo indolilo,

(7) un grupo benzofurilo,

(8) un grupo quinolilo,

(9) un grupo tiazolilo,

(10) un grupo pirimidinilo,

(11) un grupo pirazinilo,

(12) un grupo benzotiazolilo,

(13) un grupo tieno [3, 2-b] piridilo,

(14) un grupo tienilo,

(16) un grupo tetrahidropiranilo,

(17) un grupo pirrolilo,

(18) un grupo 2, 4-dihidro-1, 3-benzodioxinilo,

(19) un grupo 2, 3-dihidrobenzofurilo,

(21) un grupo pirazolilo,

(22) un grupo piridazinilo,

(23) un grupo indolinilo,

(24) un grupo tieno [2, 3-b] piridilo,

(25) un grupo tieno [3, 2-d] pirimidinilo,

(26) un grupo tieno [3, 2-e] pirimidinilo,

(27) un grupo 1H-pirazolo [3, 4-b] piridilo,

(28) un grupo isoquinolilo,

(29) un grupo 2, 3-dihidro-1, 4-benzoxadinilo,

(30) un grupo quinoxalinilo,

(31) un grupo quinazolinilo,

(32) un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo,

(40) un grupo 1, 3-benzodioxolilo,

(41) un grupo 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo,

(42) un grupo 3, 4-dihidro-1, 5-benzodioxepinilo,

(43) un grupo dihidropiridilo,

(44) un grupo 1, 2-dihidroquinolilo,

(45) un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo,

(46) un grupo benzoxazolilo,

(47) un grupo benzoisotiazolilo,

(48) un grupo indazolilo,

(49) un grupo benzoimidazolilo,

(50) un grupo imidazolilo,

y cada uno de los grupos anteriores puede presentar uno o más sustituyentes seleccionados de entre los siguientes (1-1) a (1-37) en el anillo cicloalquilo, aromático o heterocíclico:

(1-1) átomos de halógeno,

(1-2) grupos alquiltio C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,

(1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,

(1-4) grupos alcoxi C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno,

(1-5) grupo nitro, (1-6) grupos alcoxicarbonilo C1-6, (1-7) grupos amino sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6, (1-8) grupos alquilsulfonilo C1-6, (1-9) grupo ciano, (1-10) grupo carboxi, (1-11) grupo hidroxi, (1-12) grupos tienilo, (1-13) grupos oxazolilo, (1-14) grupos naftilo, (1-15) grupo benzoilo, (1-16) grupos fenoxi sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno en el anillo fenilo, (1-17) grupos fenil-alcoxi C1-6, (1-18) grupos alcanoilo C1-6, (1-19) grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con entre uno y cinco sustituyentes

seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alcoxi C1-6, grupo ciano, grupos alcanoilo C1-6 y grupos alquilo C1-6, (1-20) grupos fenilalquilo C1-6,

(1-21) grupos cianoalquilo C1-6, (1-22) grupos sulfonilo sustituidos con un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, conteniendo el grupo heterocíclico en el anillo heterocíclico uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,

(1-23) grupos tiazolilo sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el anillo tiazol,

(1-24) grupos imidazolilo,

(1-25) grupos aminoalquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-6 en el grupo amino,

(1-26) grupos pirrolidinil-alcoxi C1-6,

(1-27) grupos isoxazolilo,

(1-28) grupos cicloalquilcarbonilo,

(1-29) grupos naftiloxi,

(1-30) grupos piridilo,

(1-31) grupos furilo,

(1-32) grupo feniltio,

(1-33) grupo oxo,

(1-34) grupo carbamoílo,

(1-35) grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando sustituido opcionalmente el grupo heterocíclico con entre uno y tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo, grupos alquilo C1-6, grupos alcanoilo C1-6, grupos fenilalquilo C1-6, grupos fenilo sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con entre uno y tres elementos seleccionados de entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-6; y grupos piridilo,

(1-36) grupo óxido y

(1-37) grupos alcóxido C1-6 y

R101

es (1) un grupo fenilo,

y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo entre uno y tres sustituyentes seleccionados de entre los grupos (11) a (1-32) , (1-34) y (1-35) .

2. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 1, en el que:

R101

es (1) un grupo fenilo,

y el grupo (1) puede presentar en el anillo fenilo uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (1-1) átomos de halógeno y (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno.

3. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 2, en el que:

R102

es

(2) un grupo piridilo,

(9) un grupo tiazolilo,

(10) un grupo pirimidinilo,

(11) un grupo pirazinilo,

(14) un grupo tienilo, o

(48) un grupo indazolilo,

y cada uno de los grupos (2) , (9) , (10) , (11) , (14) y (48) puede presentar en el anillo heterocíclico uno a tres sustituyentes seleccionados de entre los grupos (1-1) a (1-37) como se define en la reivindicación 1.

4. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 3, en el que:

R101

es un grupo monohalofenilo, un grupo dihalofenilo o un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-6,

R102

es

(2) un grupo piridilo,

(9) un grupo tiazolilo,

(10) un grupo pirimidinilo,

(11) un grupo pirazinilo,

(14) un grupo tienilo, o

(48) un grupo indazolilo,

y cada uno de los grupos (2) , (9) , (10) , (11) , (14) y (48) puede presentar en el anillo heterocíclico uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por (1-1) átomos de halógeno, (1-3) grupos alquilo C1-6 sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, y (1-9) grupo ciano.

5. Compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según la reivindicación 4 seleccionado de entre el grupo que consiste en:

(3-cloro-4-fluorofenil) - (S) -pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina, (4-flourofenil) - (S) -pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina, (3, 4-diclorofenil) - (S) -pirrolidin-3-iltiazol-2-ilamina,

(3, 4-diclororenil) pirimidin-5-il- (S) -pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil) pirazin-2-il- (S) -pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil) - (5-cloropiridin-2-il) - (S) -pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil) piridin-2-il- (S) -pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil) piridin-3-il- (S) -pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil) - (6-fluoropiridin-3-il) - (S) -pirrolidin-3-ilamina, (3, 4-diclorofenil) piridin-3-il- (S) -pirrolidin-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil) - (S) -pirrolidin-3-iltiofen-3-ilamina, (3-cloro-4-fluorofenil) - (5-fluoropiridin-3-il) - (S) -pirrolidin-3-ilamina, (4-fluoro-3-metilfenil) - (5-fluoropiridin-3-il) - (S) -pirrolidin-3-ilamina, y (3-cloro-4-fluorofenil) - (1-metil-1H-indazol-5-il) - (S) -pirrolidin-3-ilamina.

6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como principio activo y un portador farmacéuticamente aceptable.

7. Agente profiláctico y/o terapéutico para su utilización en el tratamiento de trastornos causados por una neurotransmisión reducida de la serotonina, la norepinefrina o la dopamina, que comprende como principio activo un compuesto de pirrolidina de fórmula general (1) o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el trastorno se selecciona de entre el grupo que consiste en hipertensión; depresión; trastornos de ansiedad; miedo; síndrome de estrés postraumático; síndrome de estrés agudo; trastorno de personalidad por evitación; trastorno dismórfico corporal; eyaculación precoz; trastornos de la alimentación; obesidad; dependencias químicas de alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiacepinas; cefalea en racimo; migraña; trastorno de dolor; enfermedad de Alzheimer; trastorno obsesivo-compulsivo; trastornos de pánico; trastornos de la memoria; enfermedad de Parkinson; trastornos endocrinos; espasmo vascular; ataxia cerebelar; trastornos del tracto gastrointestinal; síndrome negativo de la esquizofrenia; síndrome premenstrual; síndrome de fibromialgia; incontinencia por estrés; síndrome de Tourette; tricotilomanía; cleptomanía; impotencia masculina; trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) ; hemicránea paroxística crónica; fatiga crónica; cataplexia; síndrome de la apnea del sueño y cefalea.

8. Agente profiláctico y/o terapéutico para su utilización según la reivindicación 7, en el que el trastorno se selecciona de entre el grupo que consiste en: depresiones seleccionadas de entre el grupo que consiste en depresión mayor; trastorno bipolar 1; trastorno bipolar 2; episodio mixto; trastornos distímicos; ciclador rápido; depresión atípica; trastornos afectivos estacionales; depresión postparto; depresión menor; trastorno por depresión breve recurrente; depresión intratable/depresión crónica; depresión doble; trastornos del humor inducidos por el alcohol; trastorno mixto ansioso-depresivo; depresiones inducidas por diversos trastornos físicos seleccionados de entre el grupo que consiste en enfermedad de Cushing; hipotiroidismo; síndrome de hiperparatiroidismo; enfermedad de Addison; síndrome de amenorrea durante la lactancia, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; sangrado intracerebral; diabetes; síndrome de fatiga crónica y cánceres; depresión en la adultez intermedia; depresión senil; depresión de niños y adolescentes; depresión inducida por interferones; depresión inducida por trastorno de la adaptación; y ansiedad seleccionada de entre el grupo constituido por ansiedad inducida por trastorno de la adaptación y ansiedad inducida por neuropatía seleccionada de entre el grupo que consiste en traumatismo cefálico; infección cerebral y lesión del oído interno.

9. Procedimiento para producir un compuesto pirrolidina de fórmula general (1) :

o una sal del mismo, en el que R101 y R102 se han definido anteriormente en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:

(1) someter un compuesto de fórmula general (2) :

en la que R101 y R102 han sido definidos anteriormente en la reivindicación 1, y R112 es un grupo protector de amino, a una reacción de eliminación para eliminar el grupo protector de amino.