Compuestos beta-lactámicos inhibidores de APAF1.

La presente invención se refiere a compuestos para la prevención y/o tratamiento de trastornos causados por muerte celular por apoptosis o para la prevención de procesos degenerativos causados por la muerte celular por apoptosis,

a través de la inhibición del factor de activación de la peptidasa apoptótica 1 (APAF1, Apoptotic Peptidase Activating Factor 1).

Compuestos beta-lactámicos inhibidores de APAF1.

La presente invención se refiere a compuestos para la prevención y/o tratamiento de trastornos causados por muerte celular programada o apoptosis a través de la inhibición del factor de activación de la peptidasa apoptótica 1 (APAF1) .

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La apoptosis, o muerte celular programada, es un fenómeno fisiológico complejo implicado en el mantenimiento de la homeostasis celular. La apoptosis está regulada por múltiples mecanismos celulares de control y muchas patologías tienen su base en una disfunción de la apoptosis. Así, un exceso de apoptosis conduce a procesos de necrosis tisular (p.e. muerte de cardiomiocitos en los casos de infarto de miocardio) , mientras que una apoptosis excesivamente inhibida conlleva la supervivencia celular ilimitada (p.e. procesos neoplásicos) . Los componentes celulares que regulan la apoptosis se encuentran en un constante equilibrio dinámico en una célula sana y su regulación depende tanto de estímulos celulares internos (por ejemplo, inducción de la replicación del DNA cuando la célula entra en división celular) como externos (por ejemplo, hormonas y factores de crecimiento) . En algunas condiciones fisiopatológicas (por ejemplo, anoxia en células de órganos que deben ser transplantados, tratamiento con sustancias tóxicas) la apoptosis está incrementada y las células mueren en exceso, imposibilitando la funcionalidad del tejido afectado y comprometiendo en algunos casos su supervivencia.

Los mecanismos moleculares de inducción de la apoptosis inducen una cascada de señalización que activa una familia de cisteína aspartil proteasas denominadas caspasas, conocidas también como efectores de la apoptosis. Para que éstas puedan activarse es necesaria la formación de un complejo molecular denominado apoptosoma. El apoptosoma es un complejo multiproteico holoenzimático formado por el factor de activación de la proteasa apoptótica 1 (APAF1, Apoptotic Peptidase Activating Factor 1) activado por citocromo-c, dATP y la procaspasa-9. Se ha demostrado que la inhibición de APAF1 inhibe la formación del complejo apoptosoma y que ello provoca una inhibición de la apoptosis (medida a través de la activación de caspasas) . En ensayos celulares en los que se ha inducido apoptosis mediante compuestos químicos o por hipoxia, se ha observado un incremento de la supervivencia de las células cuando éstas han sido previamente tratadas con inhibidores de apoptosis.

Se han descrito numerosos procesos patológicos en los que está implicada la apoptosis como pueden ser el daño cerebral producido tras una isquemia cerebral, traumatismos, daño en médula espinal, meningitis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, esclerosis múltiple, afecciones relacionadas con priones, infarto de miocardio, así como otras formas de enfermedades crónicas o agudas de corazón. También en el proceso de extracción y transplante de un órgano, sus células están sometidas a una situación de hipoxia que puede desembocar en la muerte celular comprometiendo la viabilidad y funcionalidad del órgano. En el mercado existen soluciones de transporte de órganos que exclusivamente aportan entornos tamponados y estériles, pero no contienen moléculas activas que impidan la muerte celular por apoptosis. Por otra parte, una variedad de procesos inflamatorios tienen como consecuencia la mortalidad de células por vía apoptótica y entre el repertorio de soluciones terapéuticas para controlar esta pérdida de células no se encuentran compuestos específicos que actúen directamente como inhibidores de la apoptosis. También se ha constatado que numerosos procesos de neurodegeneración celular se producen con intervención decisiva de la vía apoptótica, sin que se hayan aplicado hasta el momento soluciones que tengan una acción protectora definida sobre esta vía de muerte celular programada. También se ha relacionado con estados patológicos relacionados con hepatitis alcohólica y otras posibles aplicaciones se pueden relacionar con tratamientos de alopecia.

La identificación de inhibidores del proceso de muerte celular por apoptosis puede ser de gran relevancia como alternativas terapéuticas en una amplia variedad de patologías y disfunciones de órganos. Así, se han diseñado inhibidores que actúan a distintos niveles de la cascada apoptótica como son factores de transcripción, quinasas, reguladores de la permeabilización de la membrana mitocondrial e inhibidores de la familia de las caspasas. Sin embargo, dado que la formación del apoptosoma es una etapa clave en el inicio la cascada apoptótica y la consecuente activación de las caspasas, la inhibición de la activación de APAF1 puede tener un mayor impacto sobre la inhibición de la activación de las caspasas y por tanto de la apoptosis.

Por otra parte, investigaciones recientes destacan el papel que APAF-1 puede tener en otros procesos implicados con la mitocondria, con las rutas de inflamación o con la propia regulación de mecanismos celulares distintos de la apoptosis.

Existen indicios en la literatura científica sobre las implicaciones terapéuticas de la inhibición de APAF1. Así, la transducción en un modelo animal de Parkinson de un dominante negativo de APAF1 mediante adenovirus, mostró ser más eficaz que los inhibidores de Caspasa-1 existentes en el mercado. Recientemente la sobreexpresión de la proteína específica inhibidora de APAF1 (specific APAF1 inhibitor y protein – AIP) mostró actividad protectora frente daño cerebral inducido por isquemia (Gao et al Stroke 2010; 41)

Por otra parte, el documento WO2007060524 describe compuestos derivados de [1, 4]diazepan-2, 5-diona que actúan como inhibidores de la apoptosis, así como a los procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso médico. Mientras que el documento WO2011012746 describe compuestos derivados de 2, 5-piperazinediona, capaces de inhibir APAF1, también se describe su uso como principios activos farmacéuticos para la prevención y/o el tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis.

Por tanto, actualmente existe la necesidad de obtener nuevos compuestos inhibidores de APAF1 más potentes, para su uso en la prevención y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la 10 apoptosis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una nueva familia de compuestos beta-lactámicos de fórmula general (I) y sales 15 farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en la prevención y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis, a través de la inhibición de APAF1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una familia de compuestos de fórmula general (I) que poseen actividad como inhibidores de APAF1.

Así, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

R3 O N

H N R2

O

N

N

N

R1

(I)

y cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, (C1-C10) alquilo, (C2-C10) alquenilo, (C0-C3) alquilo-arilo, (C0-C3) alquilo-heteroarilo, (C0-C3) alquilo-cicloalquilo y (C0-C3) alquilo-heterociclo no aromático,

donde los grupos (C1-C10) alquilo, (C2-C10) alquenilo, (C0-C3) alquilo-arilo, (C0-C3) alquilo-heteroarilo, (C0

C3) alquilo-cicloalquilo y (C0-C3) alquilo-heterociclo no aromático pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, OR4, OCF3, SH, SR4, N3, NH2, NR4R5, NHCOR4; COOH, COOR4, OCOR4, NO2, CN, COR4, CONR4R5, SO2NH2, NHSO2CH3, arilo, heteroarilo y heterociclo no aromático, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, (C1-C5) alquilo, (C2C5) alquenilo, (C0-C3) alquilo-arilo, (C0-C3) alquilo-heteroarilo, (C0-C3) alquilo-cicloalquilo y (C0-C3) alquilo-heterociclo no aromático.

Los términos “ (C1-C10) alquilo, (C1-C5) alquilo y (C0-C3) alquilo” se refieren, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 5 o de 0 a 3, respectivamente, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n

propilo, i-propilo, n- butilo, tercbutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.

El término “ (C2-C10) alquenilo” se refiere a radicales de cadenas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

R1

(I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde:

R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre H, (C1-C10) alquilo, (C2-C10) alquenilo, (C0-C3) alquilo-arilo, (C0-C3) alquilo-heteroarilo, (C0-C3) alquilo-cicloalquilo y (C0-C3) alquilo-heterociclo no aromático,

donde los grupos (C1-C10) alquilo, (C2-C10) alquenilo, (C0-C3) alquilo-arilo, (C0-C3) alquilo-heteroarilo, (C0C3) alquilo-cicloalquilo y (C0-C3) alquilo-heterociclo no aromático pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, OR4, OCF3, SH, SR4, N3, NH2, NR4R5, NHCOR4; COOH, COOR4, OCOR4, NO2, CN, COR4, CONR4R5, SO2NH2, NHSO2CH3, arilo, heteroarilo y heterociclo no aromático, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, (C1-C5) alquilo, (C2C5) alquenilo, (C0-C3) alquilo-arilo, (C0-C3) alquilo-heteroarilo, (C0-C3) alquilo-cicloalquilo y (C0-C3) alquilo-heterociclo no aromático.

2. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es (C1-C3) alquilo-arilo.

3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es (C1-C6) alquilo o (C1-C3) alquilo-arilo.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3 es (C1-C3) alquilo-arilo, (C1-C3) alquilo-heteroarilo, CH2-CH (arilo) 2 o CH2-CH2-CH (arilo) 2.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: N- (2, 4-diclorofenetil) -2- (2 (2, 4-diclorofenetil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -1- (3, 3-difenilpropil) -4-oxoazetidina-2-carboxamida, N-bencil-2- (2-bencil2H-1, 2, 3-triazo-4-il) -1- (4-fluorofenetil) -4-oxoazetidina-2-carboxamida, 2- (2-bencil-2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -N- (tertbutil) -1- (2, 4-diclorofenetil) -4-oxoazetidina-2-carboxamida, N-bencil-2- (2-bencil-2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -4-oxo-1- (2tiofen-2-il) etil) azetidina-2-carboxamida, N-bencil-2- (2- (4-fluorofenetil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -1- (4-metoxifenetil) -4ºxoazetidina-2-carboxamida, N- (tert-butil) -2- (2- (4-fluorofenetil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -1- (4-metoxifenetil) -4ºxoazetidina-2-carboxamida, N- (tert-butil) -2- (2- (4-fluorofenetil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -4-oxo-1- (4trifluorometoxi) bencil) azetidina-2-carboxamida, N-bencil- (2- (2, 4-diclorofenetil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -1- (3, 3-difenilpropil) -4-oxoazetidina-2-carboxamida, N- (tertbutil) -1- (3, 3-difenilpropil) -2- (2- (4-fluorofenetil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -4-oxoazetidina-2-carboxamida, N- (tert-butil) -2 (2- (2, 4-diclorofenetil) -2H-1, 2, 3-triazol-4-il) -1- (3, 3-difenilpropil) -4-oxoazetidina-2-carboxamida

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como principio activo farmacéutico.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la prevención y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis.

8. El compuesto según la reivindicación 7, donde la condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis se selecciona entre preservación de órganos o células, en particular transplante o conservación; prevención de citotoxicidad, en particular citotoxicidad mediada por sustancias químicas, por agentes físicos tales como radiación, trauma acústico, quemados, o por agentes biológicos tales como infección por el virus de la hepatitis; patologías debidas a situaciones de hipoxia, tales como infarto cardíaco o infarto cerebral; patologías oculares, tales como lesiones ocasionadas por cirugía ocular, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa o glaucoma; enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, Huntington,

Parkinson, enfermedad de Kennedy o esclerosis múltiple amiotrófica; diabetes, en particular preservación de islotes de Langerhans o citotoxicidad asociada a diabetes como, por ejemplo, nefrotoxicidad; osteoartritis; artritis; inflamación o inmunodeficiencias.

9. Uso del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento destinado a la prevención y/o tratamiento de una condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis.

10. Uso según la reivindicación 9 donde la condición patológica y/o fisiológica asociada a un incremento de la apoptosis se selecciona entre preservación de órganos o células, en particular transplante o conservación; prevención de citotoxicidad, en particular citotoxicidad mediada por sustancias químicas, por agentes físicos tales como radiación, trauma acústico, quemados, o por agentes biológicos tales como infección o hepatitis; patologías debidas a situaciones de hipoxia, tales como infarto cardíaco o infarto cerebral; patologías oculares, tales como lesiones ocasionadas por cirugía ocular, degeneración macular asociada a Ia edad, retinopatía diabética, retinitis pigmentosa o glaucoma; enfermedades neurodegenerativas, tales como Alzheimer, Huntington, Parkinson, enfermedad de Kennedy o esclerosis múltiple amiotrófica; diabetes, en particular preservación de islotes de Langerhans o citotoxicidad asociada a diabetes como, por ejemplo, nefrotoxicidad; osteoartritis; artritis; inflamación o inmunodeficiencias.

11. Uso de un compuesto de fórmula general 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables descritos en una de las reivindicaciones 1 a 8, en la preparación de una composición farmacéutica.

12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables descritos en una de las reivindicaciones 1 a 8.

13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque dicha composición farmacéutica se presenta en una forma adaptada a una administración seleccionada de entre el siguiente grupo que comprende: administración parenteral, oral, sublingual, nasal, intratecal, bronquial, linfática, rectal, transdérmica e inhalada