Compuestos anillados de piridina como moduladores duales de los receptores 5-HT2A y D3.

compuesto de la fórmula (I) **Fórmula**

en la que

X es O o S;

Y es -C(O)- o -S(O)2-;

A es un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que si X es S, entonces A sea un doble enlace; R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo, heteroarilo, -N(R6)2, dichos alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo y -S(O)2R7 y dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes;

R2, R3 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7 o haloalcoxi C1-7; R4 es halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo, -S(O)2R7 o alquilo C1-7 sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por ciano, hidroxi, alcoxi C1-7 y haloalcoxi C1-7, dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes;

R5 es halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7 u oxo;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-7;

R7 es hidrógeno, alquilo C1-7 o arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por R5 independientes;

y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Compuestos anillados de piridina como moduladores duales de los receptores 5-HT2a y D3

La presente invención se refiere a moduladores duales de receptores de 5-HT2a y de D3, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen útiles como medicamentos.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)

en la que

X es O o S;

Y es -C(O)- o -S()2-;

A es un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que si X es S, entonces A sea un doble enlace;

R1 es hidrógeno, alquilo C-|.7, haloalquilo C1.7, alquenilo C2_7, alquinilo C2.7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo, heteroarilo, -N(R6)2, dichos alquilo C-|.7, haloalquilo Ci_7, alquenilo C2.7, alquinilo C2.7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo, heteroarilo, -C()N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-alquilo Ci.7, hidroxi, alcoxi Ci.7, haloalcoxi Ci_7, oxo y -S()2R7 y dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes;

R2, R3 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C-|.7, haloalquilo C-|.7, hidroxi, alcoxi C-|.7 o haloalcoxi Ci_7;

R4 es halógeno, ciano, alquilo C-|.7, haloalquilo C-i.7l cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo, heteroarilo, -C()N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-alquilo Ci.7l hidroxi, alcoxi C-|.7, haloalcoxi Ci_7, oxo, -S()2R7 o alquilo Ci_7 sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por ciano, hidroxi, alcoxi Ci_7 y haloalcoxi Ci_7, dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes;

R5 es halógeno, ciano, alquilo Ci_7, haloalquilo Ci_7, hidroxi, alcoxi Ci_7, haloalcoxi Ci_7 u oxo;

R6 es hidrógeno o alquilo Ci_7;

R7 es hidrógeno, alquilo C-i_7 o arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por R5 independientes;

y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una afinidad y selectividad elevadas no solo para los receptores de la dopamina D3 sino también para los receptores de la serotonina 5-HT2a y son eficaces, solos o en combinación con otros fármacos, para el tratamiento o la prevención de trastornos psicóticos así como de otras enfermedades, por ejemplo la depresión, la ansiedad, la dependencia de los fármacos, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención, las demencias y el desequilibrio de la memoria, presentando pocos efectos secundarios asociados. Los trastornos psicóticos abarcan una gran variedad de enfermedades, que incluyen la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, las manías, la depresión psicótica y otras psicosis que incluyen la paranoia y los delirios.

En concreto, la esquizofrenia se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos (es decir, delirios y alucinaciones) y síntomas negativos (es decir, anhedonía, fluencia y productividad restringidas del pensamiento y del lenguaje). Además, ahora se ha reconocido bien que el trastorno cognitivo es la tercera categoría más importante del diagnóstico de la esquizofrenia, caracterizada por la pérdida de la memoria de trabajo así como por otras deficiencias. Otros síntomas incluyen la agresividad, la depresión y la ansiedad (Stahl, S.M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda edición, Cambridge, GB, 2).

La dopamina, un importante neurotransmisor de la catecolamina, interviene en la regulación de un gran número de funciones, que incluyen la emoción, el conocimiento, las funciones motoras y el refuerzo positivo. Las actividades biológicas de la dopamina están mediadas por receptores asociados con la proteína G (GPCR) y en el ser humano se han identificado cinco receptores distintos de la dopamina D1-D5, de los que los receptores del tipo D2 (D2, D3 y D4) se unen a la proteína G llamada Gai. El receptor de la dopamina D3 se expresa en alto grado en el núcleo acumbente y se cree que modula el mecanismo mesolímbico que consiste en las proyecciones neuronales del área tegmental ventral, del hipocampo y de la amígdala hacia el núcleo acumbente, que se proyecta hacia las cortezas

prefrontal y cingulada así como hacia diversos núcleos del tálamo. Se cree que el circuito límbico es importante para el comportamiento emocional y, por ello, se han propuesto los antagonistas del receptor de D3 para modular los síntomas psicóticos, como son las alucinaciones, los delirios y los trastornos del pensamiento (Joyce, J.N. y Millan

M. J., Drug Discovery Today 1, 917-25, 25). Se ha publicado además que los pacientes esquizofrénicos que no han tomado fármacos presentan niveles alterados de expresión del receptor de la D3 (Gurevich, E.V. y col., Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232, 1997) y liberación de dopamina (Laruelle, M., Presentación en el Instituto de Investigaciones Internacionales, convención de trabajo Servier sobre esquizofrenia: Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Actlon, Chicago, IL, 2), lo cual indica que una homeostasis alterada de la dopamina desempeña un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.

El neurotransmisor serotonina (S-h¡droxx¡triptam¡na;5-HT) interviene en diversos estados patológicos psiquiátricos, Incluida la esquizofrenia (Kandel, E.R. y col. (coord.) Principies of Neural Science, 3a edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT, 2). La intervención de la serotonina en trastornos psicóticos se ha sugerido a raíz de múltiples estudios, que incluyen el tratamiento de humanos con un fármaco pslcotrópico, el ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina), que puede Inducir síntomas de tipo esquizofrenia, por ejemplo alucinaciones (Leikin, J.B. y col., Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-35, 1989). Además se han detectado en pacientes esquizofrénicos una distribución cerebral alterada de los receptores de la serotonina así como un tono serotonérgico alterado (Harrison, P.J. y col., Br. J. Psychiatry, supl. 38, 12-22, 1999).

En los mamíferos, la serotonina despliega su actividad biológica a través de un grupo de 14 receptores GPCR de la 5-HT. El receptor de la 5-HT2A se expresa de forma muy predominante en el la corteza prefrontal y en niveles más bajos en los ganglios básales y el hipocampo del cerebro humano y está asociada de modo predominante con la proteína G llamada Gaq. Los estudios de nexo genético de un polimorfismo de la 5-HT2A con la esquizofrenia (Spurlock, G. y col., Mol. Psychiatry 3, 42-49, 1998), así como la capacidad de respuesta a los fármacos antipsicóticos (Arranz, M.J. y col., Lancet 355, 1615-1616, 2) sugieren además un rol del receptor de la 5-HT2A tanto en el tratamiento como en la patología de la psicosis. Además, parece que la neurotransmisión dopaminérgica está regulada en modo aferente por el receptor de la 5-HT2A (Porras, G. y col., Neuropsychopharmacology 26, 311- 324, 22). En su conjunto, se han propuesto los antagonistas del receptor de la 5-HT2a como agentes idóneos para el tratamiento de trastornos asociados con sistemas dopaminérgicos disfuncionales. Se ha reconocido además que el antagonismo con el receptor de la 5-HT2A es beneficioso para el tratamiento de la psicosis (de Angelis, L., Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 16-112, 22).

Aparte de los trastornos psicóticos que se han mencionado anteriormente, se ha publicado también que los receptores de la D3 y de la 5-HT2a guardan relación con otros trastornos psicóticos, que incluyen la paranoia y los delirios (Reavill, C. y col., JPET 294, 1154-1165, 2; Harrison, P.J., Br. J. Psychiatry supl. 38, 12-22, 1999); la dependencia de las drogas y el abuso y la abstinencia (Vorel, S.R. y col., J. Neurosci. 22, 9595-963, 22; Campos, A.C. y col., Soc. Neurosci. Abstr. 322, 8, 23; Ashby, C.R. y col., Synapse 48, 154-156, 23); los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) (Retz, W. y col., J. Neural. Transm. 11, 531-572, 23; Levitan, R.D. y col., J. Affective Disorder 71, 229-233, 22), así como la ansiedad y la depresión (Reavill, C. y col., JPET 294, 1154-1165, 2; Drescher, K. y col., Am. Soc. Neurosci. 894, 6, 22).

Las medicaciones aplicadas actualmente para tratar la esquizofrenia,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en la que

X es O o S;

Y es -C(O)- o -S()2-;

A es un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que si X es S, entonces A sea un doble enlace;

R1 es hidrógeno, alquilo C1.7, haloalquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalqullo, heteroclcloalqullo, arllo, arllo fusionado con un heteroclcloalqullo, heteroarilo, -N(R6)2, dichos alquilo Ci_7, haloalquilo C1.7, alquenilo C2.7, alquinilo C2-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustltuyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por ciano, cicloalqullo, heteroclcloalqullo, arllo, arllo fusionado con un heteroclcloalqullo, heteroarilo, -C()N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1.7, hidroxi, alcoxl C1.7, haloalcoxl C1.7, oxo y -S()2R7 y dichos cicloalqullo, heteroclcloalqullo, arllo, arilo fusionado con un heteroclcloalqullo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes;

R2, R3 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1.7, haloalquilo C1.7, hidroxi, alcoxl C1.7 o haloalcoxl C1.7;

R4 es halógeno, ciano, alquilo C1.7, haloalquilo C1-7, cicloalqullo, heteroclcloalqullo, arllo, arilo fusionado con un heteroclcloalqullo, heteroarilo, -C()N(R6)2, -N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1.7, hidroxi, alcoxl C1.7, haloalcoxl C1.7, oxo, -S()2R7 o alquilo C-i_7 sustituido de una a tres veces por sustituyeles elegidos con Independencia entre el grupo formado por ciano, hidroxi, alcoxl C1.7 y haloalcoxl C1.7, dichos cicloalqullo, heteroclcloalqullo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 Independientes;

R5 es halógeno, ciano, alquilo C1.7, haloalquilo C1.7, hidroxi, alcoxl C1.7, haloalcoxl C1.7 u oxo;

R6 es hidrógeno o alquilo C1.7;

R7 es hidrógeno, alquilo C1.7 o arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por R5 independientes;

y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es O y A es un enlace sencillo.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es O y A es un doble enlace.

4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es S y A es un doble enlace.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en los que X es O, A es un enlace sencillo e Y es -C(O)-.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en los que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo, heteroarilo, -N(R6)2, dichos alquilo C1-7 y haloalquilo C1.7, están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo, heteroarilo, -C()N(R6)2, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7 y -S()2R7 y dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R2 es hidrógeno.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en los que R3 es hidrógeno o metilo.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, en los que R4 es halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1.7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi C1.7, arilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo, heteroarilo o -S()2R7, dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con un heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes.

1. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en los que R5 es halógeno, hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 u oxo.

11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -1, en los que R6 es alquilo C1-7.

12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -11, en los que R7 es alquilo C1.7.

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, elegidos entre el grupo formado por: N-[trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida;

N-[trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-(trans-3-metoxi-ciclopentil)-acetamida;

N-{trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-acetamida;

N-{trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-propionamida;

N-{trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-3-metoxi-propionamida;

N-{trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-3-hidroxi-propionamida;

N-{trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etilj-ciclohexil}-2-hidroxi-acetamida;

N-{trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-metoxi-acetamida;

N-{trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-(trans-4-metoxi-ciclohexil)-acetamida;

N-{trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida;

{trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico;

2- etoxi-N-{trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; {trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido ciclopropanocarboxilico; N-{trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-metanosulfonamida; N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohex¡l}-acetamida; {trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido etanosulfónico; N-(trans-4{[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}ciclohexil)-N,N-dimetilsulfamida; N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-propionamida;

3- metoxi-N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-propionamida; 2-(trans-4-metoxi-ciclohexil)-N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; 2-(trans-3-metoxi-ciclopentil)-N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; 2-metoxi-N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; 2-(tetrahidro-piran-4-il)-N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; {trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; 2-((1R,3R)-3-metoxi-ciclopentil)-N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; 2-((1S,3S)-3-metoxi-ciclopentil)-N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]pir¡din-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; 2-hidroxi-N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; 2-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; {trans-4-[2-(4-furo[3,2-c]pirid¡n-4-il-piperaz¡n-1 -il)-etil]-ciclohexilJ-amida del ácido quinolina-4-carboxflico; N-{trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-metanosulfonamida; {trans-4-[2-(4-tieno[3,2-c]piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido etanosulfónico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]pir¡din-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-tetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperaz¡n-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxipropanamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(rac-1,4-dioxan-2-il)-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxiacetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡drofuro[3,2-c]p¡ridin-4-il)-piperazin-1-il]-etilJ-ciclohexil)-metilsulfonil-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-hidroxiacetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxipropanamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-rac-tetrah¡drofurano-3-carboxamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-rac-tetrahidrofurano-2-carboxamida; trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-fluor-benzamida; trans-4-cloro-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida; trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido etanosulfónico; trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-fluor-bencenosulfonamida; trans-2-ciclopropil-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclo-butanocarboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido rac-tetrahidro-pirano-3- carboxilico;

trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-metil- ciclohexanocarboxilico;

trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-metil- ciclohexanocarboxilico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohex¡l)-4-piperidin-1-il-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-morfolin-4-il-benzamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxi- ciclopropanocarboxílico;

trans-2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]pirid¡n-4-¡l)-p¡peraz¡n-1-il]-etil}-c¡clohex¡l)-3,3,3-trifluor-propionam¡da; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]pirid¡n-4-¡l)-piperaz¡n-1-il]-etil}-c¡clohex¡l)-2-(R)-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-d¡h¡dro-furo[3,2-c]piridin-4-¡l)-p¡peraz¡n-1-il]-etil}-ciclohex¡l)-am¡da del ácido quinolina-4-carboxílico; trans-(4-{2-[4-(2,3-d¡h¡dro-furo[3,2-c]piridin-4-¡l)-p¡peraz¡n-1-il]-etil}-ciclohex¡l)-am¡da del ácido ciclopropanocarboxílco; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]pirid¡n-4-¡l)-p¡perazln-1-il]-etil}-c¡clohex¡l)-2-rac-(tetrahidro-furan-2-il)- acetamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]pirid¡n-4-¡l)-p¡peraz¡n-1-il]-etil}-clclohex¡l)-2-trans-(4-metoxi-ciclo-hexil)-

acetamida;

N-trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-N,N-dimetil-sulfamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]pirid¡n-4-il)-p¡peraz¡n-1-il]-etil}-c¡clohex¡l)-2-(S)-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]p¡ridin-4-¡l)-p¡peraz¡n-1-il]-etil}-c¡clohex¡l)-2-(R)-(tetrahidro-furan-2-il)-

acetamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(S)-(tetrahidro-furan-2-il)-

acetamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metil-butiramida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetil-butiramida; trans-2-ciclobutil-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; (4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amicla del ácido trans-2,2-difluor- ciclopropanocarboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-isobutiramida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-rac-2-metil-butiramida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-oxetan-3-il-acetamida; trans-3-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-1,1-dimeti l-urea; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2,2,2-trifluor-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (E)-pent-3-enoico; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido but-2-inoico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-formamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metil-isoxazol-5- carboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1 -il]-etilJ-ciclohexil)-N,N-dimetil-succinamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida; trans-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4,4,4-trifluor-3-hidroxi-butiramida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (S)-3-hidroxi- pentanoico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1S,3S)-3-metoxi-ciclopentil)- acetamida;

t rans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((S)-4-hidroxi-tetrahidro-furan-2-il)- acetamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1 -il]-etilJ-ciclohexil)-butiramida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 4-metil-pentanoico; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido pentanoico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4,4,4-trifluor-butiramida; trans-N-(4-{2-[4-(6-metil-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; (4-{2-[4-(6-metil-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-tetrahidro-pirano-4- carboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(6-metil-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; trans-3-metoxi-N-(4-{2-[4-(6-metil-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(6-metil-2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida trans-(4-{2-[4-(6-metil-2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro- pirano-4-carboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(6-metil-2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-

acetamida;

trans-3-metoxi-N-(4-{2-[4-(6-metil-2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(7-metil-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; (4-{2-[4-(7-metil-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1 -il]-etil)-ciclohexil)-amida del ácido trans-tetrahidro-pirano-4- carboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(7-metil-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; trans-3-metoxi-N-(4-{2-[4-(7-metil-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(7-metil-2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-(4-{2-[4-(7-metil-2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro- pirano-4-carboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(7-metil-2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-

acetamida;

trans-3-metox¡-N-(4-{2-[4-(7-met¡l-2,3-dihidro-furo[3,2-c]p¡r¡d¡n-4-¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]-etil}-ciclohexil)-propionamida;

trans-(RS)-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[3,2-c]pir¡din-4-¡l)-piperazin-í-¡l]-etil}-ciclohex¡l)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-

propionamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]p¡r¡d¡n-4-¡l)-p¡peraz¡n-1-il]-et¡l}-c¡clohex¡l)-3,3-dimetoxi-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-¡l)-piperazin-1 -il]-et¡l}-c¡clohexil)-4,4-dimetoxi-butiramida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-p¡perazin-1 -¡l]-etil}-ciclohex¡l)-amida del ácido 5-metanosulfonil- tiofeno-2-carboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-¡l)-p¡perazin-1-il]-et¡l}-ciclohex¡l)-6-metil-nicotinam¡da; trans-4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[3,2-c]p¡rid¡n-4-il)-p¡peraz¡n-1 -il]-et¡l}-c¡clohexil)-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]pirid¡n-4-¡l)-piperazin-1-¡l]-etil}-ciclohex¡l)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzam¡da; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piridin-3-il-benzamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5- carboxílico;

trans-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1 -hidroxi- ciclobutanocarboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-2-metil-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(1,1 -dioxo-1 A6-tiomorfolin-4-il)- benzamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-4-pirazol-1 -il-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxa-diazol-3-il)- benzamida;

trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-6-carboxílico; trans-2-benzo[d]isoxazol-3-il-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo-[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-pirazina- 2-carboxílico;

trans-4-tert-buti l-N-(4-{2-[4-( 2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil)-ciclohexil)-benzamida; trans-2,4-dicloro-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirrol-1-il-benzamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido bifenil-4-carboxfIico; trans-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-propionamida; trans-4-tert-butoxi-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; trans-(S)-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperaz¡n-1-¡l]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-bencenosulfonamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-butiramida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (R)-3-hidroxi- pentanoico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(1-hidroxi-ciclobutil)-acetamida; y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, elegidos entre el grupo formado por: trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(rac-1,4-dioxan-2-il)-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-metilsulfonil-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-hidroxiacetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-rac-tetrahidrofurano-3-carboxamida; trans-2-ciclopropil-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-2-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluor-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-[1,4]dioxan-2-il-acetam¡da; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[3,2-c]piridin-4-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-isobutiramida; y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 para el tratamiento o prevención de trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y desequilibrio de la memoria, dichos trastornos psicóticos incluyen la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, manías, depresión psicótica y otras psicosis, incluida la paranoia y los delirios.