Compuestos activadores de TRP-P8 y métodos de tratamiento terapéuticos.

Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer o para provocar apoptosis en células cancerosas,

en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (II).

en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo o arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos activadores de TRP-P8 y mïtodos de tratamiento terapïuticos Antecedentes Los compuestos que producen una sensaciïn fisiolïgica de frïo cuando se aplican a la piel son conocidos, vïase, por ejemplo, “New Compounds with the Menthol Cooling Effect”, H.R. Watson, et al., J. Soc. Cosmet. Chem., 1978, 29, 185-200.

Wei, E.T., et al., J. Pharm. Pharmacol., 1983, 35 (2) , 110-112, describe un compuesto llamado “icilina” por sus propiedades de sensaciïn de frïo que produce, (tambiïn conocida como AG-3-5) o 3- (2-hidroxi-fenil) -6- (3-nitro-fenil) -3, 4-dihidro-1H-pirimidin-2-ona, de la fïrmula:

Recientemente tambiïn se han descrito otros compuestos que tienen acciïn refrescante, ver H. Ottinger, et al., J. Agric. Food Chem., 2001, 49, 5383-5390. 20 La patente US-4.150.052 divulga compuestos mentano carboxamida, por ejemplo, de la fïrmula IIa3-1:

que supuestamente tienen una acciïn fisiolïgica refrescante en la piel.

La patente US-4.070.496, divulga determinados compuestos ïxido de fosfina (R1R2R3P=O) y composiciones que supuestamente tienen una acciïn fisiolïgica refrescante en la piel.

La patente US-3.821.221, divulga determinados compuestos tetrahidropirimidina-2-ona que supuestamente tienen 30 actividad en el sistema nervioso central como depresores o estimulantes.

Recientemente, se ha demostrado que ciertos receptores TRP tienen un papel en la termosensaciïn, vïase D.D. McKemy et al, “Identification of a Cold Receptor Reveals a General Role for TRP Channels in Thermosensation”, Nature, 2002, 7 de marzo; 416 (6876) :52-8. Para una revisiïn reciente de “La familia del canal iïnico TRP”, vïase D.E. Clapham, et al., Nature Reviews, Neuroscience, 2001, 2, 387-396 <www.nature.com/reviews/neuro>. Okazawa et al Neuroscience letters (8 de abril de 2004) , 359 (1-2) :33-6; Nealen et al Journal of neurophysiology (julio de 2003) , 90 (1) :515-20; Thut et al., Neuroscience (2003) , 119 (4) :1071-83.

El gen Trp-p8 fue descubierto mediante el cribado de una biblioteca de ADNc extraïdo especïfico de la prïstata. La proteïna predicha tiene homologïa significativa con la familia Trp (receptor de potencial transitorio) de las proteïnas del canal de Ca2+. El anïlisis de transferencia Northern indica que la expresiïn de Trp-p8 dentro de los tejidos humanos normales estï principalmente limitada a las cïlulas epiteliales de la prïstata. El anïlisis de hibridaciïn in situ muestra que la expresiïn del ARNm de Trp-p8 estaba en niveles moderados en el tejido normal de prïstata y aparentemente elevado en el cïncer de prïstata. El ARNm de Trp-p8 tambiïn se expresaba en una serie de 45 tumores primarios no prostïticos de mama, colon, pulmïn y piel, mientras que los transcritos que codifican Trp-p8 apenas se detectaban o incluso no se detectaban en los correspondientes tejidos humanos normales (Tsavaler, et al Cancer Research (2001) , 61 (9) :3760-3769) .

La inmunoterapia del carcinoma de prïstata (CaP) depende en gran medida de la identificaciïn de los antïgenos diana adecuados que estïn presentes en un alto porcentaje de los tumores de prïstata. La supuesta proteïna del canal de calcio, Trp-p8, estï asociada con la pïrdida de expresiïn del ARNm de Trp-p8 y con un tiempo significativamente mïs corto hasta la supervivencia libre de recaïda del PSA. La identificaciïn de Trp-p8 se asocia con el resultado del cïncer de prïstata y sugiere un papel integral para este receptor en la carcinogïnesis prostïtica. Se han descrito pïptidos inmunogïnicos derivados del receptor de potencial transitorio de la proteïna especïfica de la prïstata-p8 (Trp-p8) que es reconocido por los linfocitos T citotïxicos de pacientes con CaP (Kiessling, et al (2003) Prostate 56 (4) :270-279; Henshall, et al Cancer Research (2003) , 63 (14) :4196-4203; Fuessel, et al International Journal of Oncology (2003) , 23 (1) :221-228; US 2003108963 A1) . La identificaciïn de agentes terapïuticos eficaces en el tratamiento de enfermedades o trastornos neoplïsicos, hiperplïsicos y similares sigue siendo el objeto de esfuerzos de investigaciïn significativos. Trabajos recientes indican que ciertos agentes terapïuticos en combinaciïn con ciertas preparaciones de anticuerpos pueden ser eficaces en el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogïnesis y enfermedades o trastornos similares, vïase, por ejemplo, patente US

6.582.959.

Actualmente hay una necesidad de agentes terapïuticos y mïtodos que sean ïtiles para tratar enfermedades y trastornos que estïn asociados con la regulaciïn del receptor Trp-p8. Tambiïn hay una necesidad de agentes terapïuticos y mïtodos de tratamiento, que sean especïficos y selectivos de las cïlulas cancerosas y que tengan baja citotoxicidad para las cïlulas sanas. Tambiïn hay una necesidad de agentes terapïuticos en combinaciïn con agentes quimioterapïuticos adicionales, incluyendo, por ejemplo, preparaciones de anticuerpos y mïtodos de tratamiento terapïutico de combinaciïn de los mismos, que sean ïtiles para tratar enfermedades y trastornos que estïn asociados con la regulaciïn del receptor de Trp-p8.

Resumen Ahora se ha descubierto que ciertos compuestos, incluyendo algunos conocidos por producir una sensaciïn fisiolïgica de frïo (“frïo-gïnicos”) , tales como los anteriormente mencionados tetrahidropirimidin-2-onas, ïxidos de fosfina, compuestos mentano carboxamida, compuestos de alquilamida sustituida con alquilo y alfa-ceto enaminas, presentan una actividad biolïgica ïtil, tal como una actividad anti-tumoral.

Por consiguiente, la presente solicitud describe compuestos que activan el receptor Trp-p8. En realizaciones la presente divulgaciïn proporciona compuestos y medicamentos para mïtodos de tratamiento, que provocan un aumento del flujo de iones de calcio en las cïlulas cancerosas (es decir, compuestos “activadores del flujo” o “promotores del flujo”) . En realizaciones, la presente divulgaciïn proporciona compuestos, composiciones farmacïuticas y medicamentos para mïtodos de tratamiento, que inhiben o destruyen las cïlulas cancerosas, por ejemplo, al provocar apoptosis.

En realizaciones, la presente divulgaciïn tambiïn proporciona:

una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones y un excipiente farmacïuticamente aceptable (la composiciïn comprende preferiblemente una cantidad terapïuticamente eficaz del compuesto o sal) ; una composiciïn farmacïutica para uso en el tratamiento de tumores, que comprende un compuesto de la divulgaciïn y combinaciones del mismo, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, y un vehïculo farmacïuticamente aceptable; un compuesto de la divulgaciïn para su uso en el tratamiento del cïncer o para provocar apoptosis en las cïlulas cancerosas; uso de un compuesto de la presente divulgaciïn para la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento del cïncer, por ejemplo, tumores, o para provocar apoptosis en las cïlulas cancerosas; y un mïtodo ex vivo o in vitro para desencadenar la apoptosis en las cïlulas cancerosas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgaciïn.

Los inventores tambiïn han descubierto que ciertos compuestos de la divulgaciïn, por ejemplo, aquellos compuestos conocidos por producir una sensaciïn fisiolïgica de frïo (“frio-gïnicos”) y los compuestos estructuralmente relacionados, tales como los anteriormente mencionados tetrahidropirimidin-2-onas, ïxidos de fosfina, compuestos mentano carboxamida, compuestos de alquilamida sustituida con alquilo y alfa-ceto enaminas y compuestos similares, cuando se usan en combinaciïn con agentes quimioterapïuticos adicionales, incluyendo, por ejemplo, anticuerpos, son capaces de ejercer una actividad biolïgica ïtil, tal como la actividad anti-tumoral.

Por consiguiente, la presente solicitud se refiere ademïs a combinaciones terapïuticas de un compuesto de la divulgaciïn (que puede activar el receptor Trp-p8) y agentes quimioterapïuticos adicionales, incluyendo, por ejemplo, un anticuerpo. En realizaciones, tales combinaciones terapïuticas pueden ser eficaces en el tratamiento de las cïlulas cancerosas. En realizaciones, tales combinaciones terapïuticas pueden ser eficaces en la inhibiciïn o destrucciïn de las cïlulas cancerosas, por ejemplo, al provocar apoptosis, inhibir la angiogïnesis, o ambas.

En realizaciones, la presente divulgaciïn tambiïn proporciona:

una composiciïn farmacïutica que comprende combinaciones terapïuticas de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones y un anticuerpo, y un excipiente farmacïuticamente aceptable (la composiciïn comprende preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto para la fabricaciïn de un medicamento para tratar el cïncer o para provocar apoptosis en cïlulas cancerosas, en el que el compuesto es un compuesto de fïrmula (II) .

en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo o arilo, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de fïrmula II

en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo o arilo,

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cïncer o como un medicamento que provoca apoptosis en cïlulas cancerosas.

3. El uso de la reivindicaciïn 1 o el compuesto para su uso de la reivindicaciïn 2, en el que el cïncer implica cïlulas 20 prostïticas humanas formadoras de tumor que expresan antïgeno tumoral.

4. El uso de la reivindicaciïn 1 o el compuesto para su uso de la reivindicaciïn 2, en el que el compuesto se emplea en combinaciïn con un anticuerpo, donde el anticuerpo provoca apoptosis, inhibe la angiogïnesis, o ambas cosas.

5. El uso o el compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para estimular la captaciïn de calcio mediada por el receptor Trp-p-8 en las cïlulas cancerosas.

6. El uso o el compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es para uso en combinaciïn con una cantidad efectiva de al menos un agente quimioterapïutico adicional. 30

7. El uso o el compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto estï en combinaciïn con una cantidad efectiva de al menos un agente quimioterapïutico adicional.

8. El uso o el compuesto para su uso de la reivindicaciïn 6 o de la reivindicaciïn 7, en el que el agente 35 quimioterapïutico es un anticuerpo anti-VEGF.

9. Una composiciïn farmacïutica que comprende un compuesto de fïrmula II en la que

R1 es H o alquilo (C1-C6) ; R2 es un fenilo sustituido de fïrmula (-PhR3R4R5R6R7)

donde R3, R4, R6 y R7 son cada uno independientemente -H, alquilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6) o halo;

R5 es halo, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C12) , alcoxilo (C1-C6) , -C (=O) alquilo (C1-C6) o alcanoïlo (C1-C7) ; oR5 es -NR8R9, donde R8 y R9 son cada uno independientemente -H, alquilo (C1-C6) , o R8 y R9 junto con el nitrïgeno al que estïn unidos forman un anillo morfolino, pirrolidino, piperidino, piperzino, indolino, benzimidazolino, azetidino, aziridino, azepino, 1, 4-oxazino o tiomorfolino;

o R4 y R5 junto con el fenilo al que estïn unidos, forman un anillo que tiene de 4 a 7 ïtomos y el anillo tiene de 1

a 3 insaturaciones; y formas estereoisomïricas, mezclas de formas estereoisomïricas; a condiciïn de que cuando R3, R4, R6 y R7 de -PhR3R4R5R6R7 sean -H, R5 sea distinto de -CH3, -OCH3, -OH, -F o-NO2; y a condiciïn de que R2 sea distinto de 3-hidroxi-4-metil-fenilo; y ademïs a condiciïn de que R2 sea distinto de 2-hidroxi-naftilo o piridilo o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacïuticamente aceptable.

10. Un mïtodo ex vivo o in vitro para desencadenar la apoptosis en cïlulas cancerosas, que comprende administrar 25 una cantidad efectiva de un compuesto de la fïrmula II

en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo o arilo, 30 o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo para provocar apoptosis en las cïlulas.

11. El uso, compuesto para su uso, o composiciïn farmacïutica de una cualquiera de las reivindicaciïn 1 a 9 o mïtodo de la reivindicaciïn 10, en el que el compuesto de fïrmula II se selecciona de:

a) (4-metoxi-fenil) -amida del ïcido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxïlico; b) (4-morfolin-4-il-fenil) -amida del ïcido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxïlico; c) (3-cloro-4-metoxifenil) -amida del ïcido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxïlico; d) (4-sec-butil-fenil) -amida del ïcido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxïlico; e) indan-5-ilamida del ïcido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxïlico;

f) (4-terc-butil-fenil) -amida del ïcido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxïlico; g) (4-propil-fenil) -amida del ïcido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxïlico y h) (4-isopropil-3-metilfenil) -amida del ïcido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxïlico,

o una sal farmacïuticamente aceptable de cualquiera de a-h. 45

12. El uso, el compuesto para su uso, o la composiciïn farmacïutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,

o el mïtodo de la reivindicaciïn 10, en el que el compuesto de fïrmula II se selecciona entre el grupo que consiste en en la que R5 es halo o R5 es -NR8R9, donde R8 y R9 junto con el nitrïgeno al que estïn unidos forman un anillo morfolino;

en la que R5 es halo o R5 es -NR8R9, donde R8 y R9 junto con el nitrïgeno al que estïn unidos forman un anillo morfolino;

en la que R4 es halo y R5 es alcoxilo (C1-C6) ;

en la que R4 es halo y R5 es alcoxilo (C1-C6) ;

en la que R3 es alcoxilo (C1-C6) ;

en la que R3 es alcoxilo (C1-C6) ;

en la que R4 es halo;

en la que R4 es halo;

en la que R3 es alquilo (C1-C6) y R5 es alcoxilo (C1-C6) y

en la que R3 es alquilo (C1-C6) y R5 es alcoxilo (C1-C6) .