Compuesto tricíclico y uso del mismo.

Compuesto representado por la formula (I-B-1-1):**Fórmula**

en la que tA es 0 o un número entero de 1 a 4,

cuando tA es 2 o mas, R' puede ser igual o diferente;

F21 es un atomo de hidrogeno o un sustituyente/sustituyentes;

B2 es alquilo C1-8;**Fórmula**

es un anillo de benceno que tiene dos sustituyentes iguales o diferentes,

en el que un sustituyente del anillo A2 es (1) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, o

(2) cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes;

el otro sustituyente se selecciona de (1) atom° de halogeno, (2) ciano, (3) alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes y (4) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes,

una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

Compuesto tricIclico y uso del mismo

Campo t6cnico

La presente invencion se refiere a un compuesto de anillo heterociclico triciclico Otil para prevenir y/o tratar una enfermedad provocada por estres, a un procedimiento para la preparaciOn del mismo y at uso del mismo.

Antecedentes de la tecnica

Una enfermedad provocada por estres significa que mediante la estimulaciOn del estres psicosocial o fisico (agente estresante) , se produce la distorsión (respuesta at estres) en el organismo sometido a estas estimulaciones y se desarrolla cualquier trastorno en diversas areas sistemicas. Concretamente, puesto que el agente estresante influye (respuesta at estres) sobre las actividades del sistema nervioso, sistema endocrino y sistema inmunitario para anular estas funciones, estas influencias conducen a lesiones organicas en el propio cerebro o en organos perifericos. En caso de estar sometido a un estres excesivo, provoca enfermedades que conducen a una marcada reducciOn de la calidad de vida (denominada, Q0L) .

Las enfermedades provocadas por estres incluyen, por ejemplo, enfermedades del sistema nervioso central (por

ejemplo depresion, etc.) , enfermedades del sistema digestivo (por ejemplo sindrome de intestino irritable, Icera gastrica, etc.) , enfermedades del sistema cardiovascular (por ejemplo hipertensiOn esencial, etc.) y similares. Como medicamentos para el remedio de enfermedades provocadas por este estres, se han desarrollado farmacos antidepresivos, farmacos ansioliticos y farmacos para el tratamiento sintomatico frente a lesiones organicas de

organos perifericos (por ejemplo antiacidos, farmacos protectores de la mucosa gastrica, etc.) con el fin de aliviar el agente estresante psicolOgico. Sin embargo, estos farmacos son eficaces hasta cierta medida, pero con frecuencia

se desarrollan adicciones, efectos secundarios o similares. En la actualidad, la terapia para estas enfermedades se ha convertido en la terapia establecida. Por tanto, se ha deseado el desarrollo de un farmaco preventivo y/o terapeutico para enfermedades provocadas por estres, que tenga una alta seguridad y que Ilegue a ser un posible

farmaco terapeutico definitivo.

Mientras tanto, existen receptores de benzodiazepinas mitocondriales (a continuaciOn en el presente documento, se

abrevia como MBR) (Science 198, 849-851, 1977", "Proc. Natl. Acad. Sc., 89, 3805-3809, 1977") en la membrana mitocondrial externa, que transportan colesterol desde el interior de la celula hasta la membrana interna de la mitocondria que es el sitio activo de P-450scc. El esteroide sintetizado en el cerebro se denomina neuroesteroide. El

colesterol, que es el precursor esteroideo, se convierte en pregnenolona metabolizada con enzima de escisiOn de cadenas

laterales P-450scc. Este proceso es el primer proceso del sistema de producciOn de esteroides. Sin embargo, se ha indicado que este proceso de transporte era el proceso que determinaba la velocidad en el sistema de produccion de esteroides en lugar del metabolismo con P-450scc. Se ha pensado que el contenido en neuroesteroides en el cerebro podria ajustarse si pudiera regularse la fund& de los MBR. Se ha pensado que como

resultado de que el equilibrio entre un sistema de senalizacion excitador y un sistema de serializaciOn inhibidor estaba colapsado por el contenido de neuroesteroides en el cerebro que variaba en condiciones de estres, las diversas enfermedades relacionadas con el estres podrian estar provocadas por cambios de actividades en el sistema nervioso, el sistema inmunitario y el sistema endocrino que estaban regulados por estos sistemas nerviosos.

Tal como se mencionó anteriormente, el equilibrio alterado entre un sistema de senalizacion excitador y un sistema de senalizacion inhibidor provocado por carga de agente estresante puede mejorarse para lograr el estado de

equilibrio deseado mediante el aumento o la inhibicion de la producciOn de neuroesteroides, que es Litil para la prevencion o el tratamiento de enfermedades relacionadas con estres. Por tanto, se espera que los compuestos que tienen afinidad por los MBR sean extremadamente Utiles para la prevenciOn y/o el tratamiento de estas enfermedades, Si se administran.

Como agente preventivo y/o terapeutico para una enfermedad provocada por estres, se sabe que el compuesto representado por la formula (Y) :

A -X

Y Y-YY-ZY-BY M

(en la que AY es un grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes, XY, YY y ZY son cada uno independientemente enlace sencillo o un espaciador cuya cadena principal tiene un nilmero de atomos de 1-3, BY es hidrocarburo que puede tener un sustituyente/sustituyentes o un grupo ciclico que puede tener un

sustituyente/sustituyentes) , una sal del mismo, un N-6xido del mismo, un solvato del mismo o un profermaco del mismo tiene afinidad por los MBR (vease el document° W004/113300) .

Adernas, como compuesto triciclico (derivado de 0-carbolina) , se conocen los compuestos representados por la formula (Z) :

R3z

(Roz) gz

(Z)

(en la que R°z es atom° de halOgeno, alquilo C1-6, etc.; Riz es arilo que puede estar sustituido, etc.; R2z es atom° de hidr6geno, alquilo C1-6, etc.; R3z es atom° de hidrOgeno, alquilo C1-6, arilo, etc.; Xz es C (=0) , SO2, C (=0) NRaz, etc.; Y es (CH2) nz arilo, etc.; nZ es 0-4) , una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los

mismos como inhibidores de la fosfodiesterasa (vease el documento W002/064591) .

Descripción de la invencidn

[Los problemas que deben resolverse mediante la invencion]

Como agente preventivo y/o terapeutico para una enfermedad provocada por estres, se ha deseado el desarrollo del compuesto que tiene efecto anti-estres y absorcion oral superior.

[Medios para resolver el problema]

Como resultado de que los presentes inventores realizaran una investigaciOn adicional para hallar el compuesto que tiene afinidad por los MBR como agente preventivo y/o terapeutico para una enfermedad provocada por estres, hallaron que los compuestos representados por la formula (I) tenian afinidad por los MBR y efecto anti-estres. Adernas, hallaron especialmente el compuesto de la presente invencion representado por la formula (I-B-1-1) , tal

como se reivindica, de entre los compuestos de la presente invencion representados por la formula (I) mostraba un fuerte efecto anti-estres en modelos in vivo y tenia absorcion oral superior, y completaron la presente invencion.

Es decir, la presente invenciOn se refiere a

Un compuesto representado por la fOrmula (I-B-1-1) :

(1-13-1-1)

enla que LA es 0 o un niimero entero de 1 a 4, cuando IA es 2 o mas, R1 puede ser igual o diferente; R1 es un atomo de hidrOgeno o un sustituyente/sustituyentes; B2 es alquilo C1-8;

(A 2)

es un anillo de benceno que tiene dos sustituyentes iguales o diferentes,

enel que un sustituyente del anillo A2 es (1) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, o (2) cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes;

el otro sustituyente se selecciona de (1) atom° de halogen°, (2) ciano, (3) alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes y (4) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes,

una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

Las estructuras generales adicionales y los ejemplos especificos representados a continuación y que entran dentro del alcance de la reivindicacion 1 representan realizaciones de la presente invencion, los demas que no entran

dentro del alcance de la reivindicaciOn 1 solo se proporcionan como referencias.

[1] Un compuesto representado por la formula (I) :

•"*. (R1) 1

Rs RsRb".••

a N—X—Y—Z—B

b N

(R2)

en la que R1 es un atomo/atomos de hidr6geno o un sustituyente/sustituyentes,

tes 0 o un numero entero de 1 a 8, cuando t es 2 o mas, R1 son iguales o diferentes, dos R1 pueden formar juntos un grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes; R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente un atomo/atomos de hidr6geno o un

sustituyente/sustituyentes, R4 y R6 y/o R6 y R7 pueden formar un grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes junto con su atom° de carbono de union; 10 elanillo A1 es un anillo carbociclico monociclico o un anillo heterociclico monociclico;

el anillo A2 es un grupo ciclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes; B es un atom° de hidrogeno, un grupo hidrocarbonado que puede tener un sustituyente/sustituyentes... [Seguir leyendo]

Compuesto representado por la formula (I-B-1-1) :

(1-0-1-1)

en la que tA es 0 o un nOrnero entero de 1 a 4, cuando tA es 2 o mas, R' puede ser igual o diferente; 5 F21 es un atom° de hidrogeno o un sustituyente/sustituyentes;

B2 es alquilo C1-8;

es un anillo de benceno que tiene dos sustituyentes iguales o diferentes,

en el que un sustituyente del anillo A2 es (1) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes, o 10 (2) cicloalquiloxilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes;

el otro sustituyente se selecciona de (1) atom° de halogeno, (2) ciano, (3) alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes y (4) alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes,

una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

2. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, en el que un sustituyente del anillo A2 se selecciona de (1) metoxilo

quepuede tener un atomo/atomos de fluor, (2) isopropoxilo que puede tener un atomo/atomos de flOor, (3) cilopentiloxilo que puede tener un atomo/atomos de fluor;

el otro sustituyente se selecciona de (1) atom° de fluor, (2) atomo de cloro, (3) ciano, (4) metilo y (5) metoxilo que puede tener un atomo/atomos de fluor,

una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.

3. Compuesto segun la reivindicaciOn 1, que es un compuesto representado por la fOrmula (I-B-1-2) :

(I-E1-11-2)

(R1)

CH3

R202

en la que R201 es alcoxilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o cicloalquilo C3-7 que puede tener un sustituyente/sustituyentes; R202 es un atom° de halOgeno, ciano, alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente/sustituyentes o alcoxilo 25 C1-8que puede tener un sustituyente/sustituyentes; otros simbolos tienen los mismos significados descritos en la reivindicacion 1, una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

4. Compuesto segOn la reivindicacion 3, que es un compuesto representado por la fOrmula (I-B-1-2-a) :

(1-13-1-2-a)

CH3

R2"

en la que todos los simbolos tienen los mismos significados descritos en la reivindicaciOn 1 6 3, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.

5. Compuesto segOn la reivindicacion 3 6 4, en el que R201 se selecciona de (1) metoxilo que puede tener un

atomoiatomos de flOor, (2) isopropoxilo que puede tener un atomo/atomos de flOor y (3) ciclopentiloxilo que puede tener un atomo/atomos de flOor;

R202 se selecciona de (1) atom° de fluor, (2) atom° de cloro, (3) ciano, (4) metilo y (5) metoxilo que puede tener un atomo/atomos de flOor,

una sal del mismo, un N-6xido del mismo o un solvato del mismo.

6. Compuesto segOn la reivindicacion 1, que es

(1) 2-acetil-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(2) 2-acetil-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -5-fluoro-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(3) 2-acetil-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -5, 6-difluoro-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(4) 2-acetil-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -6-fluoro-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(5) 2-acetil-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -5-metoxi-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(6) 2-acetil-5-cloro-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(7) 2-acetil-5-cloro-1- (2-metoxi-4-metilfeni1) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(8) 2-acetil-5-fluoro-1- (2-fluoro-6-metoxifeniI) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(9) 2-acetil-6-fluoro-1- (4-fluoro-2-metoxifeni1) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(10) 2-acetil-5-fluoro-1- (4-fluoro-2-metoxifeniI) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(11) 2-acetil-1- (5-fluoro-2-metoxifeniI) -5-metoxi-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(12) 2-acetil-1- (4-fluoro-2-metoxifeni1) -5-metoxi-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(13) 2-acetil-1- (2, 4-dimetoxifeniI) -5-metoxi-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano]

(14) 2-acetil-1- (2-fluoro-6-metoxifeniI) -5-metoxi-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(15) 2-acetil-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -6, 7-dimetoxi-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(16) 2-acetil-1- (2-metoxi-4-metilfeni1) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(17) 2-acetil-5-fluoro-1- (2-metoxi-4-metilfeni1) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(18) 2-acetil-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -6-metoxi-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(19) 2-acetil-1- (4-fluoro-2-metoxifeniI) -6-metoxi-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(20) 2-acetil-6-metoxi-1- (2-nietoxi-4-metilfeni1) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(21) 2-acetil-1- (2-fluoro-6-metoxifeniI) -6-metoxi-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(22) 2-acetil-6, 7-dimetoxi-1- (2-metoxi-4-metilfeni1) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(23) 2-acetil-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -5-metil-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano],

(56) (+) -2-acetil-5, 6-difluoro-1 - (2-metoxi-4-metilfeni1) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'ciclopropano], o

(57) (+) -2-acetil-5-cloro-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano], una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

7. Composicion farmaceutica que comprende el compuesto segOn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo.

8. Composicion farmaceutica segtIn la reivindicacion 7, que es un agente preventivo y/o terapeutico para una enfermedad provocada por estres.

9. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 8, en la que la enfermedad provocada por estres es una enfermedaddel sistema digestivo provocada por estres.

10. Composicion farmaceutica segiin la reivindicaciOn 9, en la que la enfermedad del sistema digestivo provocada por estres es sindrome de intestino irritable, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

11. ComposiciOn farmaceutica que comprende el compuesto segim una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o un solvato del mismo y uno o mas tipos de agentes

seleccionados de farmacos ansioliticos, farmacos antidepresivos, farmacos anticolinergicos, reguladores de la fund& del tract° gastrointestinal, farmacos procineticos del tracto gastrointestinal, antidiarreicos, purgantes, antagonistas de calcio, inhibidores de la fosfodiesterasa y antagonistas de serotonina en combinacion.

12. Compuesto segim una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una sal del mismo, un N-oxido del mismo o

unsolvato del mismo para su uso en la prevencion y/o el tratamiento de una enfermedad provocada por estres.

13. Compuesto segim la reivindicacion 1, que se selecciona del grupo que consiste en

2. acetil-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -5-fluoro-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano], (16) -2acetil-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -5-fluoro-1, 2, 3, 9-tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano], una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

14. Compuesto segun la reivindicaciOn 13, que es (16) -2-acetil-1- (4-cloro-2-metoxifeni1) -5-fluoro-1, 2, 3, 9tetrahidroespiro[beta-carbolin-4, 1'-ciclopropano].

FIG.

MEDIO

• COMPUESTO DE LA

PRESENTE INVENCION

SIN CARGA DE ESTRES

0

0 0, 5 1

VOLUMEN DEL BALON I