Compuesto tricíclico y su uso farmacéutico.

Un compuesto representado por la fórmula:**Fórmula**

en la que

R1a es (a) alquilo C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquil C1-6-carboniloxi,

hidroxi y un átomo de halógeno, (b) cicloalquilo C3-6, (c) fenilo o (d) mono- o di-alquil C1-6amino;

R2a es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6;

R2b es un átomo de hidrógeno o hidroxi;

R3a es (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fenilo, hidroxi, un átomo de halógeno,

Alquil C1-6-carbonilo, aralquiloxi C7-13 y piridilo, (c) cicloalquilo C3-6, (d) fenilo, (e) alcoxi C1-6, (f) mercapto, (g) alquiltio C1-6 o (h) mono- o di-alquil C1-6amino;

X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y

indica un enlace sencillo o un doble enlace,

o su sal.

Compuesto tricíclico y su uso farmacéutico Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto tricíclico que tienen afinidad superior hacia el receptor de melatonina y es útil como agente para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad relacionada con la acción de la melatonina.

Antecedentes de la invención La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) , que es una hormona sintetizada y segregada principalmente en la glándula pineal, se incrementa en entornos de luz. La melatonina actúa de manera supresora en las células pigmentarias y en las gónadas femeninas, y actúa como un factor sincrónico de reloj biológico mientras forma parte de la transmitancia del código fotoperiódico. Por lo tanto, se espera que la melatonina sea utilizable para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de melatonina, tal como trastornos reproductivos y endocrinos, trastornos del ritmo sueño-vigilia, síndrome de desajuste horario, diversos trastornos relacionados con la edad. Se ha aclarado que la cantidad de producción de melatonina disminuye con el envejecimiento y hay un informe que documenta que la retención de la cantidad de producción de melatonina podría prevenir el envejecimiento propiamente dicho [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol. 719, pág. 456-460, (1994) ]. No obstante, la melatonina es fácilmente metabolizada por enzimas metabólicas in vivo [Clinical Examinations, Vol. 38, Núm. 11, pág. 282-284 (1994) ]. Por lo tanto, la melatonina no es completamente adecuada como fármaco.

El documento US2003/0216456 describe un compuesto representado por la fórmula:

en la que A es alquileno C1-4 o ciclopropilo 1, 2 disustituido; B es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6 o alquilamino C1-4; X es hidrógeno, halógeno, alquenilo C2-4, alquilo C1-6, furilo o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C1-6 o haloalquilo; y Y es hidrógeno, fenilo o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con fenilo, que tiene una afinidad hacia el receptor de melatonina y es útil como agente terapéutico para trastornos relacionados con el ritmo circadiano. Asimismo, un compuesto similar al compuesto anteriormente mencionado se describe también en Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 14, pág. 1197-1200 (2004) y Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 14, pág. 3799-3802 (2004) .

La patente de Estados Unidos núm. 6.569.894 describe un compuesto de la fórmula:

en donde la línea punteada representa un solo enlace o un doble enlace; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo C1-4; R4 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, trifluorometilalquilo C1-2 o alquilamino C1-4; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; Y es hidrógeno o halógeno; W es un grupo etileno o ciclopropilo 1, 2 disustituido; m es 1 o 2; y n es 1 a 9, que tiene una afinidad hacia el receptor de melatonina y es útil como agente terapéutico para trastornos relacionados con el ritmo circadiano.

La patente de Estados Unidos núm. 6.034.239 describe un compuesto representado por la fórmula:

en la que R1 representa un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; X representa CHR4, NR4, O o S en donde R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido; Y representa C,

CH o N, siempre que cuando X sea CH2, Y sea C o CH;

representa un enlace sencillo o un doble enlace; el anillo A representa un anillo heterocíclico que contiene oxígeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido; el anillo B representa un anillo benceno opcionalmente sustituido; y m representa un entero de 1 a 4, o su sal, que tiene una afinidad hacia el receptor de melatonina y es útil como agente terapéutico para trastornos del sueño.

Descripción de la invención Se espera que los agonistas de melatonina que tienen distintas estructuras de aquella de la melatonina, y que tienen afinidad superior hacia el receptor de melatonina, movilidad intracerebral superior y estabilidad metabólica superior sean más eficaces para el tratamiento de trastornos del sueño que la melatonina. Si bien los compuestos anteriormente mencionados se han descrito como agonistas de melatonina, se desea el desarrollo de un nuevo compuesto, distinto de los compuestos conocidos anteriormente mencionados en la estructura química, que tenga actividad agonista superior para el receptor de melatonina y sea útil como producto farmacéutico.

Los presentes inventores han realizado varios estudios y triunfaron en primer lugar en la producción de un nuevo compuesto representado por la siguiente fórmula (con frecuencia denominada en este documento como el compuesto (I) ) y su sal. También han descubierto que el compuesto y su sal inesperadamente tienen propiedades superiores como agonistas de melatonina y son útiles como agentes farmacéuticos y, en base a estos hallazgos, se completó la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a [1] Un compuesto representado por la fórmula:

en la que R1a es (a) alquilo C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquil C1-6-carboniloxi, hidroxi y un átomo de halógeno, (b) cicloalquilo C3-6, (c) fenilo o (d) mono- o di-alquil C1-6 amino; R2a es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6; R2b es un átomo de hidrógeno o hidroxi; R3a es (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre

fenilo, hidroxi, un átomo de halógeno,

alquil C1-6-carbonilo, aralquiloxi C7-13 y piridilo, (c) cicloalquilo C3-6, (d) fenilo, (e) alcoxi C1-6, (f) mercapto, (g) alquiltio C1-6 o (h) mono- o di-alquil C1-6 amino;

X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y

indica un enlace sencillo o un doble enlace,

o su sal;

[2] el compuesto de [1] anteriormente mencionado, seleccionado entre N-[2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-ilideno) etil]acetamida, N-[2- (2-metil-6H-indeno[5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil]acetamida, N-[2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno[5, 4-d] [1, 3]oxazol-8-ilideno) etil]propionamida, N-{2-[2- (4-fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-ilideno]etil}acetamida, N-[2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol-8-ilideno) etil]acetamida, N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, (R) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, (S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]propionamida, (R) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]propionamida, (S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]propionamida, N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol-8-il) etil]acetamida, (R) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol-8-il) etil]acetamida, (S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol-8-il) etil]acetamida, N-[2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, (R) -N-[2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, (S) -N-[2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, N-[2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, (R) -N-[2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, y (S) -N-[2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, o su sal;

[3] el compuesto de [1] anteriormente mencionado, que es (S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol8-il) etil]acetamida, o su sal;

[4] el compuesto de [1] anteriormente mencionado, que es (S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol8-il) etil]propionamida, o su sal;

[5] el compuesto de [1] anteriormente mencionado, que es N-[2- (2- metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol-8il) etil]acetamida, o su sal;

[6] el compuesto de [1] anteriormente mencionado, que es (S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol8-il) etil]acetamida, o su sal;

[7] el compuesto de [1] anteriormente mencionado, que es N-[2- (2- metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-Sil) etil]acetamida, o su sal;

[8] una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de [1] a [7] anteriormente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula:

en la que R1a es (a) alquilo C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquil C1-6-carboniloxi, hidroxi y un átomo de halógeno, (b) cicloalquilo C3-6, (c) fenilo o (d) mono- o di-alquil C1-6amino; R2a es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6; R2b es un átomo de hidrógeno o hidroxi; R3a es (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fenilo, hidroxi, un átomo de halógeno,

Alquil C1-6-carbonilo, aralquiloxi C7-13 y piridilo, (c) cicloalquilo C3-6, (d) fenilo, (e) alcoxi C1-6, (f) mercapto, (g) alquiltio C1-6 o (h) mono- o di-alquil C1-6amino; X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y

indica un enlace sencillo o un doble enlace, 15 o su sal.

2. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre N-[2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-ilidene) etil]acetamida, N-[2- (2-metil-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, N-[2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-ilideno) etil]propionamida,

N-{2-[2- (4-fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-ilideno]etil} acetamida, N-[2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol-8-ilideno) etil]acetamida, N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, (R) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, (S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida,

N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]propionamida, (R) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]propionamida, (S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]propionamida, N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol-8-il) etil]acetamida, (R) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol-8-il) etil]acetamida,

(S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol-8-il) etil]acetamida, N-[2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d] [1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, (R) -N-[2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, (S) -N-[2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida,

N-[2- (2-methoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, (R) -N-[2- (2-methoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, and (S) -N-[2- (2-methoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8-il) etil]acetamida, o su sal

3. El compuesto según la reivindicación 1, que es (S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-85 il) etil]acetamida, o su sal.

4. El compuesto según la reivindicación 1, que es (S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8il) etil]propionamida, o su sal.

5. El compuesto según la reivindicación 1, que es N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol-8il) etil]acetamida, o su sal.

6. El compuesto según la reivindicación 1, que es (S) -N-[2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]tiazol-8il) etil]acetamida, o su sal.

7. El compuesto según la reivindicación 1, que es N-[2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno[5, 4-d][1, 3]oxazol-8il) etil]acetamida, o su sal.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un 15 vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, que es un agente que se ha de utilizar para la profilaxis o el tratamiento del trastorno del sueño.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, que es un agente que se ha de utilizar para la profilaxis o el tratamiento de depresión, ansiedad o trastorno bipolar.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno del sueño.

12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno del sueño.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en la profilaxis o el tratamiento de 25 depresión, ansiedad o trastorno bipolar.

14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de depresión, ansiedad o trastorno bipolar.

15. Un compuesto representado por la fórmula:

en la que R2 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6; R3 es (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fenilo, hidroxi, un átomo de halógeno, alquil C1-6-carbonilo, aralquiloxi C7-13 y piridilo, (c) cicloalquilo C3-6, (d) fenilo,

(e) alcoxi C1-6, (f) mercapto, (g) alquiltio C1-6 o (h) mono- o di-alquil C1-6amino; 35 R4a, R4b, R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno;

X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y indica un enlace sencillo o un doble enlace,

o su sal.