Composiciones y métodos para tratar deficiencia de hormona del crecimiento.

Un método para identificar el nivel de respuesta a tratamiento con hormona del crecimiento en un individuo que padece deficiencia de hormona del crecimiento (GHD),

en donde el método comprende los pasos de:

a. determinar si en PTPN1 - rs941798 está presente el genotipo AA en una muestra de ADN obtenida de dicho individuo; y

b. predecir, a partir de la presencia del genotipo AA en PTPN1 - rs941798, un nivel de respuesta bajo a tratamiento con hormona del crecimiento.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/065853.

Solicitante: MERCK SERONO S.A.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: CENTRE INDUSTRIEL 1267 COINSINS SUIZA.

Inventor/es: TUEFFERD,MARIANNE, DAUVILLIER,JÉRÔME, DELAYE,ARNAUD, SCHNIEPER-SAMEC,SONIA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C12Q1/68 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.

PDF original: ES-2499397_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones y métodos para tratar deficiencia de hormona del crecimiento Campo de la invención La presente descripción se refiere, en general, a la farmacogenética, más específicamente a marcadores genéticos asociados con la respuesta clínica a hormona del crecimiento en la deficiencia de hormona del crecimiento (GHD, por sus siglas en inglés) . La presente descripción se refiere más en particular a genes humanos que pueden ser utilizados para el diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento (GHD) .

La descripción describe además polimorfismos específicos o alelos de varios genes que están relacionados con la respuesta de la GHD al tratamiento temprano con hormona del crecimiento (GH, por sus siglas en inglés) , así como herramientas de diagnóstico y kits basados en estas alteraciones de susceptibilidad. Por lo tanto, la descripción puede ser utilizada en el diagnóstico o la detección de la presencia, riesgo o predisposición a la GHD, así como en la prevención y/o tratamiento de la misma, y en la predicción de la respuesta a tratamiento con hormona del crecimiento (GH) .

Antecedentes de la invención La deficiencia de hormona del crecimiento (GHD) incluye un grupo de diferentes patologías en todas las cuales hay un fallo o reducción de la secreción de hormona del crecimiento (GH) . Se puede producir GHD aislada o en combinación con otras deficiencias de hormonas pituitarias. Puede ser congénita o adquirida como consecuencia de traumatismo, infiltraciones, tumores o terapia con radiación. A pesar del gran número de etiologías posibles, la mayoría de los niños tienen GHD idiopática. Dependiendo de los criterios para su diagnóstico, se ha estimado en diversos estudios que la incidencia de talla baja asociada con GHD infantil grave se sitúa entre 1:4.000 y 1:10.000 niños vivos (PC Sizonenko et al., Growth Horm IGF Res 2001; 11 (3) :137-165) .

El crecimiento postnatal de niños con GHD difiere según su etiología. La deficiencia genética de GHD provoca una ralentización progresiva del crecimiento tras un crecimiento normal en los primeros meses de vida. La falta de crecimiento es el principal signo de presentación de GHD en los niños, y la falta de tratamiento con GH en el caso de GHD severa conduce a muy corta estatura en la edad adulta (GH Research Society, J. Clin. Endocrinol Metabol 2000; 85 (11) : 3990-3993) .

El síndrome de Turner (o de Ullrich-Turner) (TS, por sus siglas en inglés) es una anomalía cromosómica caracterizada por la ausencia de todo el cromosoma X o por una deleción dentro de ese cromosoma. El TS afecta a una de cada 1.500 a 2.500 niñas nacidas vivas. Se observan talla baja y altura final reducida en 95% de las niñas con TS. La diferencia media entre la estatura adulta media de mujeres normales y la de adultas con TS es de 20 cm (Park E. et al., Pediatr Res 1983; 17:1-7) . La altura final reducida se debe a una disminución en la velocidad de crecimiento después de la edad de 5 o 6 años (con respecto a las niñas no afectadas) y a la ausencia del aumento puberal de crecimiento (Brook CGD et al., Arch Dis Child 1974; 49:789-795) debido a la falta del aumento normal de la secreción de GH que se observa durante la pubertad. La baja estatura en el TS no es atribuible a secreciones deficientes de GH o de factor I de crecimiento similar a la insulina (IGF-I, por sus siglas en inglés) (Cuttlet L et al., J Clin Endocrinol Metab 1985; 60:1087-1092) , pero se ha descrito una amplitud y frecuencia disminuida de pulsos de GH después de la edad de 8 años en estos pacientes (Ross JL et al., J Pediatr 1985; 106:202-206) .

La hormona del crecimiento (GH) humana derivada de ADN recombinante es el único fármaco aprobado específicamente para el tratamiento de la falta de crecimiento en la niñez y baja estatura, por ejemplo GHD, SGA (pequeño para la edad gestacional, por sus siglas en inglés) y TS. Los actuales regímenes de dosificación para la terapia con GH en la infancia se basan en el peso corporal, y se derivan principalmente de la experiencia empírica. La variabilidad en la respuesta individual de crecimiento frente a la dosis basada en el peso en indicaciones pediátricas ha llevado a la búsqueda de métodos para optimizar la dosificación en base a otros parámetros fisiológicos. Los modelos para la predicción de la respuesta a tratamiento con GH se han basado hasta ahora en medidas bioquímicas, demográficas y antropométricas, y pueden ser responsables de hasta ~70% del crecimiento en el primer año como respuesta a rGH.

Sin embargo, los posibles efectos adicionales de la variabilidad genética no han sido explorados a fondo. Existe, pues, la necesidad de definir un conjunto de marcadores genéticos/genómicos asociados con la respuesta a corto plazo a tratamiento con GH, que podrían complementar los parámetros auxológicos y bioquímicos identificados hasta ahora, con el fin de aumentar la precisión con la que se pueda predecir la respuesta al tratamiento con GH.

Compendio de la invención De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un método para identificar, mediante el uso del genotipado o determinación del genotipo, el nivel de respuesta tras el tratamiento con hormona del crecimiento en un individuo que padece deficiencia de hormona del crecimiento, en donde dicho método comprende todas las características de las reivindicaciones 1-2.

De acuerdo con otro aspecto de la descripción, se reivindica hormona del crecimiento para uso en el tratamiento de deficiencia de hormona del crecimiento, en donde están comprendidas todas las características de la reivindicación 3.

Descripción detallada de la invención La presente descripción proporciona nuevas estrategias para la detección, diagnóstico y seguimiento de GHD en un individuo, así como para el genotipado de pacientes que tienen GHD. La descripción proporciona además nuevas estrategias para el tratamiento de GHD en un individuo, y para predecir la respuesta al tratamiento con hormona del crecimiento (GH) , permitiendo así el ajuste de la dosis necesaria de GH de manera individualizada para cada paciente.

Las medicaciones actuales para estimular con GH el crecimiento lineal en GHD incluyen SAIZEN®. El ingrediente activo de SAIZEN® es la somatropina, una hormona del crecimiento humana recombinante (r-hGH) producida por células de mamífero genéticamente modificadas (C127 de ratón) . La somatropina es una proteína de cadena sencilla, no glicosilada, de 191 aminoácidos con dos puentes disulfuro.

SAIZEN® está registrado en muchas regiones para las siguientes indicaciones pediátricas:

○ retraso del crecimiento en niños provocado por secreción disminuida o ausente de hormona del crecimiento endógena

○ retraso del crecimiento en niños debido a causas distintas de GHD (síndrome de Turner, trastorno del crecimiento en niños con talla baja nacidos SGA)

○ retraso del crecimiento en niños prepúberes, debido a insuficiencia renal crónica.

SAIZEN® está registrado también en 42 países, entre ellos 15 países europeos y Suiza, para la indicación de "deficiencia pronunciada de hormona del crecimiento" en el adulto.

Se pretende que el término "hormona del crecimiento (GH) ", tal como se emplea en la presente memoria, incluya la hormona del crecimiento, en particular de origen humano, obtenida por aislamiento a partir de fluidos biológicos o bien obtenida mediante técnicas de ADN recombinante a partir de células anfitrión procariotas o eucariotas, así como sus sales, derivados funcionales, variantes, análogos y fragmentos activos.

La GH es una hormona con efectos pleiotrópicos que resultan de los complejos mecanismos que regulan su síntesis y secreción, así como de los efectos aguas abajo de la GH que producen la activación o inhibición de una diversidad de diferentes vías de señalización intracelular, responsables de diferentes efectos biológicos de la GH. A nivel celular, la GH se une a un único receptor, pero activa múltiples respuestas dentro de las células diana individuales. Los genes que responden a GH incluyen el IGF-I, que es el principal mediador de la acción de la GH sobre el crecimiento somático, y también otras proteínas implicadas en la regulación de los efectos metabólicos de la GH. Tras la administración de GH exógena, los efectos sobre el crecimiento somático se dan a largo plazo, pero a corto plazo pueden ser evaluados por una diversidad de marcadores en la sangre periférica que reflejan el inicio de su acción biológica.

Típicamente, la hormona del crecimiento humana recombinante se puede administrar a niños en una dosis diaria que varía de aproximadamente 0, 02 mg/kg de peso corporal/día hasta... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para identificar el nivel de respuesta a tratamiento con hormona del crecimiento en un individuo que padece deficiencia de hormona del crecimiento (GHD) , en donde el método comprende los pasos de:

a. determinar si en PTPN1 -rs941798 está presente el genotipo AA en una muestra de ADN obtenida de dicho 5 individuo; y

b. predecir, a partir de la presencia del genotipo AA en PTPN1 -rs941798, un nivel de respuesta bajo a tratamiento con hormona del crecimiento.

2. Un método para identificar el nivel de respuesta a tratamiento con hormona del crecimiento en un individuo que padece deficiencia de hormona del crecimiento (GHD) , en donde el método comprende los pasos de:

a. determinar si en PTPN1 -rs941798 está presente el genotipo AA y en CDK4 -rs2270777 está presente el genotipo GG ó AA en una muestra de ADN obtenida de dicho individuo; y

b. predecir, a partir de la presencia del genotipo AA en PTPN1 -rs941798 y de la presencia del genotipo GG ó AA en CDK4 -rs2270777, un nivel bajo de respuesta a tratamiento con hormona del crecimiento.

3. Hormona del crecimiento para uso en el tratamiento de deficiencia de hormona del crecimiento (GHD) en un individuo que lo necesita, en donde el individuo ha sido identificado de acuerdo con el método según la reivindicación 1 ó 2 como individuo con respuesta baja al tratamiento con hormona del crecimiento.

4. Hormona del crecimiento según la reivindicación 3, en donde el individuo es tratado con un análogo de acción prolongada de GH o con una dosis de hormona del crecimiento que está incrementada en comparación con la dosis estándar.

5. Un método según las reivindicaciones 1 ó 2 o una hormona del crecimiento según las reivindicaciones 3 ó 4, en donde la hormona del crecimiento es hormona del crecimiento humana, preferiblemente hormona del crecimiento humana recombinante y más preferiblemente Saizen®.


 

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