Composiciones y métodos para aumentar los niveles de plaquetas de la sangre en humanos.

Una forma de dosificación oral para uso en un método de tratamiento de la trombocitopenia que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y 10 a 20 mg del fármaco de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en donde el método de tratamiento de la trombocitopenia comprende administrar por vía oral una forma de dosificación simple una sola vez al día a un paciente que se encuentra en necesidad de ello.

Composiciones y métodos para aumentar los niveles de plaquetas de la sangre en humanos.

Campo de la Invención La presente invención está dirigida a composiciones y métodos para aumentar los niveles de plaquetas de la sangre 5 en humanos.

Antecedentes de la Invención La trombocitopenia es una afección potencialmente grave caracterizada por una deficiencia de plaquetas en el sistema circulatorio. La misma está asociada con un riesgo incrementado de hemorragias, particularmente de los capilares pequeños, que da como resultado púrpura trombocitopénica. Las causas de la trombocitopenia son 10 heterogéneas e incluyen disminuciones en la producción de plaquetas en la médula ósea y disminuciones en la supervivencia de las plaquetas en la sangre. Existen trombocitopenias relacionadas con enfermedades específicas tales como la Púrpura Trombocitopénica Idiopática y trombocitopenias causadas por el efecto indirecto de otras enfermedades de la médula ósea que incluyen enfermedades malignas e infecciones tales como hepatitis. En la actualidad, el tratamiento de la trombocitopenia está basado fundamentalmente en la transfusión de plaquetas. A 15 pesar de su eficacia, aproximadamente 30% de las transfusiones de plaquetas están asociadas con complicaciones graves que incluyen aloinmunización, reacciones febriles y alérgicas, sobrecarga circulatoria, lesión pulmonar aguda e infecciones bacteriales o víricas. En el 15 a 25% de los pacientes que requieren transfusiones repetidas de plaquetas, la respuesta de las plaquetas es inadecuada debido a aloinmunización frente al antígeno leucocitario humano (HLA) . Por tanto, un agente trombopoyético seguro que pueda reducir o eliminar la necesidad de transfusión de plaquetas beneficiaría a la salud de los pacientes y podría reducir significativamente los costes de atención sanitaria.

La trombopoyetina (TPO) es el regulador fisiológico principal de la producción de plaquetas. La TPO se produce constitutivamente en el hígado y otros órganos, circula en el torrente sanguíneo, y se suministra a la médula ósea, donde aquélla estimula el desarrollo precoz de linajes hematopoyéticos múltiples y la megacariocitopoyesis. La TPO

ejerce su efecto sobre la megacariocitopoyesis y la trombopoyesis por fijación al y activación del receptor de citoquinas, c-Mp1, que se expresa en las células madre hematopoyéticas (HSCs) , en células del linaje megacariocítico, y en las plaquetas.

El compuesto de Fórmula I:

es un agonista de c-Mp1 de molécula pequeña administrado por vía oral que mimetiza los efectos biológicos de la trombopoyetina. Este compuesto se da a conocer en WO 03/062233 (Ejemplo 16) y WO 04/029049 (como la sal de ácido maleico) , que se incorporan por referencia en sus totalidades. El nombre químico para la Fórmula I es ácido 1 (3-cloro-5-{[4- (4-clorotiofen-2-il) -5- (4-ciclohexilpiperazin-1-il) tiazol-2-il]carbamoil}piridin-2-il) piperadina-4-carboxílico.

Existe necesidad en la técnica de formulaciones de la Fórmula I que proporcionen parámetros farmacocinéticos 35 útiles para el tratamiento y/o la prevención de la trombocitopenia.

Sumario de la Invención Es un objeto de la presente intención proporcionar formulaciones de ácido 1- (3-cloro-5-{[4- (4-clorotiofen-2-il) -5- (4ciclohexilpiperazin-1-il) tiazol-2-il]carbamoil}piridin-2-il) piperadina-4-carboxílico (en lo sucesivo "el fármaco de Fórmula I") que proporcionan parámetros farmacocinéticos útiles para aumentar el nivel de plaquetas de la sangre después de administración a un sujeto humano.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar métodos de tratamiento de la trombocitopenia con formulaciones del fármaco de Fórmula I que proporcionan parámetros farmacocinéticos útiles para aumentar el nivel de plaquetas de la sangre después de administración a un sujeto humano.

En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratamiento de la trombocitopenia, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 1- (3-cloro-5-{[4- (4-clorotiofen-2-il) -5 (4-ciclohexilpiperazin-1-il) tiazol-2-il]carbamoil}piridin-2-il) piperadina-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis simple que oscila desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, proporcionando dicha dosis simple un aumento en el recuento de plaquetas respecto a la línea base en un paciente humano que se encuentra en necesidad de ello de al menos aproximadamente 25%.

En otra realización, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral para tratamiento de la trombocitopenia, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 1- (3-cloro-5-{[4- (4-clorotiofen-2-il) -5 (4-ciclohexilpiperazin-1-il) tiazol-2-il]carbamoil}piridin-2-il) piperadina-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz es una dosis simple que oscila desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, en donde dicha dosis simple alcanza una concentración media máxima en plasma (Cmax) de aproximadamente 5, 7 ng/ml a aproximadamente 475 ng/ml.

En ciertas realizaciones, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz del fármaco de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo, para aumentar los niveles de plaquetas en humanos, proporcionando la forma de dosificación una concentración media máxima en plasma (Cmax) que oscila desde aproximadamente 3 ng/ml a aproximadamente 8 ng/ml por cada 1 mg del fármaco incluido en la forma de dosificación, después de administración de una dosis simple a sujetos humanos.

En realizaciones adicionales, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz del fármaco de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para aumentar los niveles de plaquetas en humanos, proporcionando la forma de dosificación una AUC0-24 media que oscila desde aproximadamente 50 ng*h/ml a aproximadamente 250 ng*h/ml por cada 1 mg del fármaco incluido en la forma de dosificación, después de administración de una dosis simple a sujetos humanos.

En otras realizaciones, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz del fármaco del Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para aumentar los niveles de plaquetas en humanos, proporcionando la forma de dosificación una semi-vida de eliminación (T1/2) que oscila desde aproximadamente 10 horas a aproximadamente 25 horas después de administración de una dosis simple a sujetos humanos.

La presente invención está dirigida también a métodos de tratamiento o prevención de la trombocitopenia que utilizan cualquiera de las formulaciones de Fórmula I dadas a conocer en esta memoria.

En otras realizaciones, la invención está dirigida a un método de tratamiento de la trombocitopenia, que comprende administrar por vía oral una dosis diaria simple de ácido 1- (3-cloro-5-{[4- (4-clorotiofen-2-il) -5- (4-ciclohexilpiperazin-1il) tiazol-2-il]carbamoil}piridin-2-il) piperadina-4-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad que oscila desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg para conseguir una concentración media máxima en plasma (Cmax) que oscila desde aproximadamente 5, 7 ng/ml a aproximadamente 475 ng/ml.

A fin de que la invención descrita en esta memoria pueda comprenderse más plenamente, se proporcionan las definiciones que siguen para los propósitos de la exposición:

La expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de fármaco de Fórmula I que proporciona Debe entenderse que la expresión "proporcionan un aumento en los niveles de plaquetas" significa un aumento en las plaquetas de un sujeto o paciente desde la línea base que es al menos aproximadamente 25%; con preferencia al menos aproximadamente 50%, y de modo más preferible mayor que 50%.

Debe entenderse que la expresión "fármaco de Fórmula I" significa ácido 1- (3-cloro-5-{[4- (4-clorotiofen-2-il) -5- (4ciclohexilpiperazin-1-il) tiazol-2-il]carbamoil}piridin-2-il) piperadina-4-carboxílico y cualquier sal, hidrato, solvato, polimorfo, metabolito, derivado, pro-fármaco, base libre o cualquier combinación de los mismos, farmacéuticamente aceptable.... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral para uso en un método de tratamiento de la trombocitopenia que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y 10 a 20 mg del fármaco de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde el método de tratamiento de la trombocitopenia comprende administrar por vía oral una forma de dosificación simple una sola vez al día a un paciente que se encuentra en necesidad de ello.

2. La forma de dosificación oral para uso según la reivindicación 1, que comprende 10 mg del fármaco de 10 Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La forma de dosificación oral para uso según la reivindicación 1, que comprende 20 mg del fármaco de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. La forma de dosificación farmacéutica oral de la reivindicación 1. en donde la sal farmacéuticamente

aceptable es un ácido mineral. un ácido orgánico. una sal con una base inorgánica. una sal con una base orgánica. 15 o sales de amonio.

5. La forma de dosificación farmacéutica oral de la reivindicación 4. en donde la sal farmacéuticamente aceptable es un ácido clorhídrico. ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, sodio, potasio, magnesio, calcio, metilamina, etilamina, etanolamina, lisina u ornitina.

6. La forma de dosificación farmacéutica oral de las reivindicaciones 1 a 5. en la forma de una tableta. cápsula de gelatina blanda o dura. solución o suspensión.