Composiciones que comprenden células fetales no diferenciadas para el tratamiento de trastornos cutáneos.

Uso de células cutáneas fetales no diferenciadas de tejido de donante de 12-16 semanas de gestación en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una afección,

un trastorno o una enfermedad de la piel en un sujeto sin la formación de cicatriz mediante la administración tópica, en el que el medicamento comprende una construcción de aloinjerto de tejido cutáneo tridimensional que contiene dichas células cutáneas fetales no diferenciadas integradas con una matriz de colágeno o en el que dicho medicamento comprende dichas células cutáneas fetales no diferencias combinadas con un vehículo.

Composiciones que comprenden células fetales no diferenciadas para el tratamiento de trastornos cutáneos Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a métodos y composiciones diseñados para el tratamiento de un sujeto que padece una afección, un trastorno o una enfermedad de la piel. Las composiciones incluyen células cutáneas fetales no diferenciadas que bien están integradas en una matriz de colágeno o están combinadas con un vehículo.

Antecedentes de la invención

Las heridas (es decir, las laceraciones, aberturas o úlceras) pueden ser bien agudas o crónicas. Las heridas agudas normalmente son lesiones causadas por instrumentos cortantes y punzantes en la piel con poca pérdida de tejido. La mayoría de las heridas agudas se cierran y cicatrizan al unir los bordes de la herida entre sí. Las heridas crónicas son heridas que no cicatrizan por completo o que lo hacen lentamente. Los ejemplos de heridas crónicas incluyen úlceras por presión (úlceras de decúbito), úlceras cutáneas diabéticas, úlceras por estasis venosa, lesiones por quemadura y defectos surgidos tras la extirpación de tumores.

La morfología celular de una herida consiste en tres zonas distintas: un espacio central de la herida, una zona de gradiente de isquemia local y una zona de síntesis de colágeno activo. A pesar de la necesidad de que se produzca una cicatrización más rápida de las heridas (es decir, quemaduras graves, incisiones quirúrgicas, laceraciones y otros traumatismos), hasta la fecha, solo se ha logrado acelerar de manera limitada la cicatrización de las heridas con agentes farmacológicos.

El objetivo principal en el tratamiento de las heridas es lograr el cierre de las mismas. Las heridas cutáneas abiertas representan una categoría importante de heridas que incluye heridas quirúrgicas y traumáticas agudas, por ejemplo, úlceras crónicas, heridas por quemaduras, así como heridas crónicas tales como úlceras neuropáticas, úlceras por presión, úlceras arteriales y venosas (estasis) o arteriovenosas mixtas, y úlceras diabéticas. Por lo general, estas heridas cicatrizan según el siguiente proceso: i) inflamación, ii) proliferación de fibroblastos, m) proliferación de vasos sanguíneos, iv) síntesis de tejido conjuntivo, v) epitelización y vi) contracción de la herida. La cicatrización de heridas se altera cuando estos componentes, ya sea individualmente o en conjunto, no funcionan correctamente. Los factores que pueden afectar a la cicatrización de heridas incluyen la malnutrición, la infección, los agentes farmacológicos (por ejemplo, fármacos citotóxicos y corticosteroides), la diabetes y la edad avanzada. Véase Hunt et al., en "Current Surgical Diagnosis & Treatment" (Way; Appleton & Lange), pág. 86-98 (1988).

Hay muchos productos y protocolos diferentes disponibles para el tratamiento de las heridas crónicas. Véase, por ejemplo, Jones et al. , en "British Journal of Plástic Surgery" 55: 185-193, 22, que se incorpora por referencia en su totalidad. Estos incluyen vendajes simples (en concreto, vendas de compresión), espumas y películas, geles y coloides, y productos farmacéuticos tales como factores de crecimiento. Normalmente, para la cicatrización de las heridas se usan apósitos oclusivos húmedos en lugar de apósitos secos no oclusivos. Véase Winter, Nature 193: 293-94 (1962). Hoy en día, se usan de manera habitual numerosos tipos de apósitos en la cicatrización de heridas. Estos incluyen películas (por ejemplo, películas de poliuretano), hidrocoloides (partículas coloidales hidrófilas unidas a espuma de poliuretano), hidrogeles (polímeros reticulados que contienen aproximadamente al menos un 6 % de agua), espumas (hidrófilas o hidrófobas), alginatos de calcio (materiales compuestos no tejidos de fibras de alginato de calcio) y celofán (celulosa con un plastificante). Véase Kannon etai, Dermatol. Surg. 21: 583-59 (1995); Davies, "Burns" 1: 94 (1983). Ciertos tipos de heridas (por ejemplo, úlceras diabéticas, úlceras por presión) y las heridas de ciertos sujetos (por ejemplo, receptores de corticosteroides exógenos) no cicatrizan de una manera oportuna (o en absoluto) con el uso de estos apósitos para heridas.

La investigación ha demostrado que es posible inducir la cicatrización de la mayoría de las úlceras mediante la aplicación de niveles adecuados de compresión graduada sostenida. Para los pacientes con enfermedad venosa, la aplicación de compresión externa graduada, forzando la circulación desde los espacios intersticiales de nuevo hacia los compartimentos vasculares y linfáticos, puede ayudar a minimizar o revertir los cambios vasculares y cutáneos atribuidos a la obstrucción o al daño del sistema venoso. Hay tres tipos de vendajes que se usan comúnmente:

Tipo I: vendajes elásticos aiustables ligeros:

Estos vendajes incluyen productos que tienen una función simple de retención del apósito, y se deben ajustar bien a una extremidad o articulación, sin restringir el movimiento.

Tipo II: vendajes de soporte ligeros:

Estos vendajes incluyen productos usados para prevenir la formación de edemas y dar soporte en el tratamiento de esguinces leves y torceduras.

Tipo III: vendajes de compresión:

Estos vendajes incluyen productos que se basan en la aplicación de presión. Se emplean con mayor frecuencia para controlar los edemas y reducir la inflamación en el tratamiento de los trastornos venosos de los miembros inferiores. Los vendajes de compresión se han dividido en cuatro grupos según su capacidad para producir niveles predeterminados de compresión.

Tipo Illa: vendajes de compresión ligera, que son capaces de proporcionar y mantener niveles bajos de presión, de hasta 2,66 kPa (2 mm Hg), en un tobillo de dimensiones medias. Las indicaciones clínicas para los productos de este tipo incluyen el tratamiento de varices superficiales o tempranas, y la varicosis formada durante el embarazo. En general, no son adecuados para controlar ni reducir los edemas existentes, ni para aplicar siquiera niveles bajos de presión en miembros de muy gran tamaño.

TIdo lllb: vendajes de compresión moderada, que se usan para aplicar compresión del orden de 3,99 kPa (3 mm Hg) en un tobillo de dimensiones medias. Están indicados para el tratamiento de varices durante el embarazo, varices de gravedad media, y para la prevención y el tratamiento de úlceras y el control de edemas leves.

Tipo lile: vendajes de alta compresión, que se pueden usar para aplicar altos niveles de compresión, del orden de 5,33 kPa (4 mm Hg), en un tobillo de dimensiones medias. Las indicaciones para estos vendajes incluyen el tratamiento de varices gruesas, insuficiencia venosa post-trombótica, y el tratamiento de las úlceras y edemas graves en piernas de una circunferencia media. Los productos de esta categoría no alcanzan necesariamente estos niveles de presión en miembros de muy gran tamaño que se han inflamado aún más por la presencia de un edema.

Tipo llld: vendajes de compresión extra-alta, que son capaces de aplicar presiones superiores a 6,66 kPa (5 mm Hg). La potencia en estos vendajes es tal que se puede esperar la aplicación y el mantenimiento de estas presiones incluso en los miembros de mayor tamaño y más edematosos durante largos períodos de tiempo.

Además, también se han utilizado varias modalidades farmacéuticas (por ejemplo, la administración de sulfato de cinc, vitaminas A, C y D, calcio, magnesio, cobre y hierro), en un intento por mejorar la cicatrización de las heridas. Sin embargo, excepto en circunstancias muy limitadas, la estimulación de la cicatrización de las heridas con estos agentes ha tenido poco éxito.

A mediados de la década de 198, el Dr. Howard Green concibió un método para el cultivo de células cutáneas humanas tales como los queratinocitos. Véase Green et al. (1979) Proc. Nati. Acad. Sci. 76:5665. Epicel, un producto basado en estos métodos, se usa para el tratamiento de heridas profundas que requieren un injerto (reemplazo de la piel), tales como las que se producen con quemaduras graves. Sin embargo, debido a que Epicel solo sustituye la capa epidérmica perdida, funciona mejor en combinación con algo que restaure la capa dérmica de la piel. De hecho, Epicel no es una piel artificial, sino que más bien es un método en el que una nueva capa de la epidermis se "cultiva a la medida" en un laboratorio a partir de células cutáneas recogidas quirúrgicamente tomadas de una superficie no quemada del paciente. Por lo tanto, Epicel funciona como un injerto autólogo. Véase la patente de EE.UU. Ne 4.16.36 y 4.34.866.

En los pacientes con quemaduras muy graves que tienen poca o ninguna piel intacta, la piel artificial es... [Seguir leyendo]

1. Uso de células cutáneas fetales no diferenciadas de tejido de donante de 12-16 semanas de gestación en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una afección, un trastorno o una enfermedad de la piel en un sujeto sin la formación de cicatriz mediante la administración tópica, en el que el medicamento comprende una construcción de aloinjerto de tejido cutáneo tridimensional que contiene dichas células cutáneas fetales no diferenciadas integradas con una matriz de colágeno o en el que dicho medicamento comprende dichas células cutáneas fetales no diferencias combinadas con un vehículo.

2. Células cutáneas fetales no diferenciadas para su uso en la prevención o el tratamiento de una afección, un trastorno o una enfermedad de la piel en un sujeto sin la formación de cicatriz mediante la administración tópica, estando dichas células contenidas en una construcción de aloinjerto de tejido cutáneo tridimensional e integradas con una matriz de colágeno, o estando dichas células contenidas en una composición y combinadas con un vehículo, y en el que dichas células cutáneas fetales no diferenciadas proceden de un tejido de donante de 12-16 semanas de gestación.

3. Uso según la reivindicación 1 o las células para el uso de la reivindicación 2, en el que el sujeto es un ser humano o un caballo.

4. Uso según la reivindicación 1 o las células para el uso de la reivindicación 2, en el que la afección, el trastorno o la enfermedad de la piel se selecciona del grupo que consiste en heridas y defectos cutáneos.

5. Uso según la reivindicación 4 o las células para el uso de la reivindicación 4, en el que la herida es una herida aguda.

6. Uso según la reivindicación 5 o las células para el uso de la reivindicación 5, en el que la herida aguda se selecciona del grupo que consiste en pequeños cortes, quemaduras, piel seca, desgarros cutáneos, laceraciones de la piel, heridas quirúrgicas, traumatismo accidental y cicatrices hipertróficas.

7. Uso según la reivindicación 4, o las células para el uso de la reivindicación 4, en el que la herida es una herida crónica.

8. Uso según la reivindicación 7 o las células para el uso de la reivindicación 7, en el que la herida crónica se selecciona del grupo que consiste en úlceras venosas, úlceras por presión, úlceras diabéticas, úlceras arteriales, quemaduras y periúlceras.

9. Uso según la reivindicación 4 o las células para el uso de la reivindicación 4, en el que el defecto cutáneo se selecciona del grupo que consiste en eczema, soriasis, radiodermititis, cáncer de piel, urticaria, vasculitis livedoide, sequedad severa, atrofia blanca, vestibulitis, cicatrices, contusiones, hiperpigmentación, dermatitis atrófica, manos gravemente agrietadas, queloides y cicatrices hipertróficas.

1. Uso según la reivindicación 4 o las células para el uso de la reivindicación 4, en el que la afección de la piel es una afección inflamatoria de la piel.

11. Uso según la reivindicación 1 o las células para el uso de la reivindicación 1, en el que la afección inflamatoria de la piel se selecciona del grupo que consiste en cicatrices, quemaduras, contusiones, hiperpigmentación, dermatitis atópica, periúlceras, eczema, radiodermatitis, úlceras, urticaria, sequedad severa, atrofia blanca, soriasis y vestibulitis.

12. Uso según la reivindicación 11 o las células para el uso de la reivindicación 11, en el que la afección inflamatoria de la piel es una periúlcera.

13. Uso según la reivindicación 11 o las células para el uso de la reivindicación 11, en el que la afección inflamatoria de la piel es atrofia blanca.

14. Uso según la reivindicación 11 o las células para el uso de la reivindicación 11, en el que la afección inflamatoria de la piel es hiperpigmentación.

15. Uso según la reivindicación 11 o las células para el uso de la reivindicación 11, en el que la afección inflamatoria de la piel es vestibulitis.

16. Uso según la reivindicación 1 o las células para el uso de la reivindicación 2, en el que las células cutáneas fetales comprenden del 1% al 13,5% de queratinocitos epidérmicos no diferenciados y del 86,5% al 9% de fibroblastos dérmicos no diferenciados.

17. Uso según la reivindicación 1 o las células para el uso de la reivindicación 2, en el que la matriz de colágeno es una matriz de colágeno equino.

18. Uso según la reivindicación 1 o las células para el uso de la reivindicación 2, en el que dicho vehículo formulado para la administración tópica es un vehículo líquido o no líquido, una loción, una crema, una pasta, un gel, un polvo, una pomada, un disolvente, un diluyente líquido o gotas.

19. Uso o células para el uso según la reivindicación 18, en el que dicha crema comprende una mezcla de aceite en agua.

2. Uso o células para el uso según la reivindicación 18, en el que dicha crema comprende una mezcla de agua en aceite.

21. Uso o células para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho vehículo formulado para la administración tópica comprende un adyuvante hidrófobo y un adyuvante hidrófilo.

22. Uso o células para el uso según la reivindicación 1, en el que la composición comprende además uno o más agentes antiiflamatorios, analgésicos, agentes antimicrobianos, agente antifúngicos, antibióticos, vitaminas, antioxidantes o agentes bloqueadores de la radiación solar.

23. Un método no terapéutico de prevención o tratamiento de una afección cutánea seleccionada del grupo que consiste en imperfecciones, manchas por la edad, cicatrices, marcas de nacimiento, tatuajes, hiperpigmentación y piel seca en un sujeto mediante la administración tópica de una construcción de aloinjerto de tejido cutáneo tridimensional que contiene células cutáneas fetales no diferenciadas integradas con una matriz de colágeno o una composición que comprende células cutáneas fetales no diferenciadas, en el que las células cutáneas fetales no diferenciadas proceden de tejido de donante de 12-16 semanas de gestación.

24. Células fetales no diferenciadas para su uso en la prevención o el tratamiento de una afección, un trastorno o una enfermedad de la piel en un sujeto, en las que dichas células están combinadas con un vehículo en forma de una crema, 68,51 % (en peso) de agua, 1,% (en peso) de aceite vegetal hidrogenado, 5,% (en peso) de glicerina, 4,9 % (en peso) de propilenglicol, 2, % (en peso) de octanoato de cetearilo, 1,35 % (en peso) de alcohol cetearílico, ,7 % (en peso) de glicosaminoglicanos hidrolizados, ,7 % (en peso) de éster C12-18 de PEG-8, ,7 % (en peso) de alcohol cetílico, ,7 % (en peso) de palmitato de cetilo, ,7 % (en peso) de actina hidrolizada, ,6 % (en peso) de fibronectina hidrolizada, ,6 % (en peso) de estearato de glicerilo, ,5 % (en peso) de queratina hidrolizada, ,5 % (en peso) de perfume, ,5 % (en peso) de PPG-25-Laureth-25, ,4 % (en peso) de pentaeritritiléter de PEG-5, ,32 % (en peso) de Ricinoleth-4, ,3 % (en peso) de hidroxietilcelulosa, ,2 % (en peso) de glucosa, ,2 % (en peso) de cloruro de sodio, ,14 % (en peso) de metilparabeno, menos del ,1 % (en peso) de simeticona, ,8 % (en peso) de palmitato de ascorbilo, ,8 % (en peso) de acetato de tocoferilo, ,8 % (en peso) de imidazolidinilurea, ,5 % (en peso) de propilparabeno, ,5 % (en peso) de cloruro de potasio and ,4 % (en peso) de cloruro de magnesio.