Composiciones estables de SNS-595 y métodos de preparación.

Un procedimiento para preparar una sustancia SNS-595, que comprende:

(a) hacer reaccionar el Compuesto 3

**(Ver fórmula)**

con una primera base acuosa seguido por neutralización para obtener un hidrato primario de SNS-595;

(b) deshidratar el hidrato primario de SNS-595 de la etapa (a) y hacer reaccionar el producto deshidratado con una segunda base acuosa seguido por neutralización para obtener un hidrato secundario de SNS-595; y

(c) deshidratar el hidrato secundario de SNS-595 obtenido en la etapa (c) para obtener la sustancia SNS-595.

Composiciones estables de SNS-595 y métodos de preparación Se proporcionan métodos para preparar ácido (+) -1, 4-dihidro-7-[ (3S, 4S) -3-metoxi-4- (metilamino) -1-pirrolidinil]-4-oxo1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico. Se describen también composiciones que comprenden esta sustancia.

El compuesto ácido (+) -1, 4-dihidro-7-[ (3S, 4S) -3-metoxi-4-metilamino-1-pirrolidinil]-4-oxo-1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3carboxílico, tiene la siguiente estructura química:

Este compuesto es conocido también como SNS-595 o AG-7352. El Consejo de Nombres Adoptados de Estados Unidos (USANC) ha asignado el nombre "vosaroxina" a este compuesto.

El compuesto SNS-595 es conocido por su actividad anti-tumoral (véase, Tsuzuki et al, J. Med. Chem., 47: 20972106, 2004 y Tomita et al, J. Med. Chem., 45: 5564-5575, 2002) . El tratamiento de diversos cánceres con SNS-595 ha sido propuesto en la bibliografía, y el compuesto SNS-595 ha demostrado actividad preclínica frente a diversas líneas de células cancerosas y xenoinjertos. Se han publicado varios regímenes posológicos para el uso de este compuesto. Por ejemplo, véase las Publicaciones de solicitudes de patentes de Estados Unidos números. 20050203120 A1, 2005-0215583 A1, y 2006-0025437 A1. Actualmente el SNS-595 está siendo ensayado en ensayos clínicos para evaluar la seguridad y eficacia en pacientes de cáncer humanos, y ha demostrado actividad clínica en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y del cáncer de ovario.

Se puede preparar el SNS-595 utilizando métodos conocidos por los expertos ordinarios en la técnica. Véase, por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº 5.817.669, emitida el 6 de octubre de 1998; Solicitud de Patente japonesa Nº Hei 10-173986, publicada el 26 de junio de 1998; documento WO 2007/146335, publicado el 21 de diciembre de 2007; Tsuzuki et al, J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004; y Tomita et al., J. Med. Chem., 45:5564-5575, 2002.

La Solicitud de Patente Internacional Nº WO 2007/146335 describe a modo de ejemplo un procedimiento para la síntesis de SNS-595. Como se muestra en el Esquema 1, esta síntesis tiene lugar a través del Intermedio 1, que se hace reaccionar con el Compuesto 2 en presencia de una base, tal como trietilamina o Ν, Ν-diisopropiletilamina para formar el Compuesto 3. El grupo éster del Compuesto 3 se hidroliza seguidamente para obtener el SNS-595.

Esquema 1

Sin embargo, la ruta descrita en el Esquema 1, típicamente produce cantidades indeseables de impurezas, esto es, subproductos de las reacciones, que son difíciles de reducir o de eliminar de la sustancia activa SNS-595 y de los medicamentos con SNS-595.

Aunque pueden existir ciertos subproductos en las preparaciones de SNS-595, es importante reducir la cantidad de estas impurezas en la sustancia activa y en el medicamento final. Como los pacientes de cáncer son sometidos a importantes terapias de quimioterapia y de radiación y por lo tanto pueden tener afectado el sistema inmunitario, es beneficioso administrar a estos pacientes un fármaco que se caracterice por una alta pureza. Además, para la administración intravenosa o intraarterial de un fármaco, son importantes la pureza y las características físicas del fármaco porque el fármaco entra directamente en el torrente sanguíneo.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de mejores métodos para preparar SNS-595 sustancialmente libre de contaminantes, que proporcionen de este modo una sustancia activa en una forma sustancialmente pura que sea adecuada para la formulación en productos farmacéuticos para el tratamiento del cáncer sin necesidad de laboriosas etapas de purificación.

Se proporcionan procedimientos que pueden dar la sustancia SNS-595. En adición, los procedimientos se pueden aumentar a escala para la fabricación comercial de la sustancia SNS-595.

En algunas realizaciones, se proporcionan procedimientos para preparar la sustancia SNS-595, que comprenden:

(a) hacer reaccionar el Compuesto 3

con una primera base acuosa seguido por neutralización para obtener un hidrato primario de SNS-595;

(b) deshidratar el hidrato primario de SNS-595 de la etapa (a) y hacer reaccionar el producto deshidratado con una segunda base acuosa seguido por neutralización para obtener un hidrato secundario de SNS-595; y

(c) deshidratar el hidrato secundario de SNS-595 obtenido en la etapa (c) para obtener la sustancia SNS-595.

En algunos casos, puede ser deseable hacer reaccionar la sustancia SNS-595 obtenida en la etapa (c) con una base acuosa adicional, neutralizar, y después deshidratar para mejorar adicionalmente la pureza del producto SNS-595. La primera base acuosa, la segunda base acuosa, y la base o bases acuosas adicionales pueden ser iguales o diferentes. Asimismo, los ácidos empleados durante las etapas de neutralización pueden ser iguales o diferentes. El reciclado de la sustancia SNS-595 a través de las etapas descritas de tratamiento con base acuosa, de neutralización, y de deshidratación se puede realizar varias veces para purificar secuencialmente además la sustancia SNS-595 hasta que se obtenga una sustancia SNS-595 del nivel de pureza deseado.

En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en esta memoria se realizan a escala de kilogramos.

La Figura 1 ilustra la relación observada entre las cantidades de Compuesto 6 en las soluciones del fármaco SNS595 a granel formuladas a partir de sustancias activas que tienen diferentes cantidades de Compuesto 4.

La Figura 2 ilustra la relación observada entre la cantidad de Compuesto 4 en la sustancia activa SNS-595 y la cantidad de Compuesto 1 residual en el Compuesto 3 usado para preparar la sustancia activa.

La Figura 3 ilustra la relación observada entre la cantidad de Compuesto 5 en la sustancia activa SNS-595 y la cantidad de Compuesto 1 residual en el Compuesto 3 usado para preparar la sustancia activa.

Definiciones A menos que se indique otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en esta memoria tienen el mismo significado que comúnmente entienden los expertos en la técnica.

Como se usa aquí, "SNS-595" se refiere a ácido (+) -1, 4-dihidro-7-[ (3S, 4S) -3-metoxi-4-metilamino-1-pirrolidinil]-4ºxo-1- (2-tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico, así como a cualquier forma iónica, sales, solvatos, p.ej., hidratos, u otras formas de dicho compuesto, incluyendo las mezclas de las mismas. Por lo tanto, las composiciones que comprenden SNS-595 incluyen ácido (+) -1, 4-dihidro-7-[ (3S, 4S) -3-metoxi-4-metilamino-1-pirrolidinil]-4-oxo-1- (2tiazolil) -1, 8-naftiridin-3-carboxílico o, en algunas realizaciones, una forma iónica del mismo, sal, solvato, p.ej., hidrato, polimorfo, pseudomorfo, u otra forma del compuesto. En algunas realizaciones, el SNS-595 se proporciona como una sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto SNS-595 se denomina también AG-7352, voreloxina, y vosaroxina.

En ciertas realizaciones, "sustancia SNS-595" se refiere a una composición que consiste esencialmente en SNS595, esto es, que comprende menos de aproximadamente 1, 0 % de cualquier otro compuesto o impureza individual basado en el peso total de la composición (% en peso) . Por ejemplo, en algunas realizaciones, dichas composiciones comprenden aproximadamente 0 a 0, 5 %, aproximadamente 0 a 0, 1 %, aproximadamente 0 a 0, 05%, aproximadamente 0 a 0, 03 %, aproximadamente 0 a 0, 02 %, o aproximadamente 0 a 0, 01 % de Compuesto 4 basado en el peso total de la composición.

En algunas realizaciones, dichas composiciones consisten esencialmente en 0 a 0, 5 %, 0 a 0, 1 %, 0 a 0, 05 %, 0 a 0, 03 %, 0 a 0, 02 %, o 0 a 0, 01 % de Compuesto 4 basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, dichas composiciones tienen 0 a 0, 5 %, 0 a 0, 1 %, 0 a 0, 05 %, 0 a 0, 03 %, 0 a 0, 02 %, o 0 a 0, 01 % de Compuesto 4 basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones tienen ≤ 0, 02 % de Compuesto 4 basado en el peso total de la composición.

En algunas realizaciones, dichas composiciones comprenden aproximadamente 0 a 0, 04 %, aproximadamente 0 a 0, 03 %, o aproximadamente 0 a 0, 02 % de Compuesto 5 basado en el peso total de la composición.

En algunas realizaciones, dichas composiciones consisten esencialmente en 0 a 0, 04 %, 0 a 0, 03 %, o 0 a 0, 02 % de Compuesto 5 basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, dichas composiciones tienen de 0 a 0, 04 %, 0 a 0, 03 %, o 0 a 0, 02 % de Compuesto 5 basado en el peso total de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones tienen ≤ 0, 15 % de Compuesto 5 basado en el peso total de la composición.

Se describen aquí otras composiciones... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar una sustancia SNS-595, que comprende:

(a) hacer reaccionar el Compuesto 3

con una primera base acuosa seguido por neutralización para obtener un hidrato primario de SNS-595;

(b) deshidratar el hidrato primario de SNS-595 de la etapa (a) y hacer reaccionar el producto deshidratado con una segunda base acuosa seguido por neutralización para obtener un hidrato secundario de SNS-595; y

(c) deshidratar el hidrato secundario de SNS-595 obtenido en la etapa (c) para obtener la sustancia SNS-595.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde la primera y la segunda base acuosa se seleccionan de hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, e hidróxido de litio; las neutralizaciones de las etapas (a) y (b) se llevan a cabo con ácido acético; y la deshidratación de las etapas (b) y (c) se lleva a cabo con etanol.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en donde la primera y la segunda base acuosa son hidróxido de sodio.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sustancia SNS-595 obtenida en la etapa

(c) comprende 0 a 0, 01 % de Compuesto 4

basado en el peso total de la sustancia SNS-595.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sustancia SNS-595 obtenida en la etapa (c) comprende 0 a 0, 02 % de Compuesto 5

basado en el peso total de la sustancia SNS-595.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la sustancia SNS-595 obtenida en la etapa (c) comprende 0 a 0, 01 % de Compuesto 7 basado en el peso total de la sustancia SNS-595.

7. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el Compuesto 3 se obtiene por la reacción del Compuesto 1

con el Compuesto 2

8. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende:

(a) hacer reaccionar el Compuesto 1

con el Compuesto 2

en presencia de DIPEA y agua para obtener el Compuesto 3

(b) hacer reaccionar el Compuesto 3 con una primera base acuosa seguido por neutralización para obtener un hidrato primario de SNS-595;

(c) deshidratar el hidrato primario de SNS-595 obtenido en la etapa (a) para obtener la sustancia SNS-595;

(d) hacer reaccionar la sustancia SNS-595 de la etapa (c) con una segunda base acuosa seguido por neutralización para obtener un hidrato secundario de SNS-595; y

(e) deshidratar el hidrato secundario de SNS-595 obtenido en la etapa (d) para obtener la sustancia SNS-595.