Composición y comprimido que comprenden raltegravir.

Composición que comprende raltegravir en forma amorfa o cristalina y N-metilglucamina,

en la que la composiciónestá en la forma de una forma farmacéutica oral.

Composición y comprimido que comprenden raltegravir

La presente invención se refiere a una composición y un comprimido que comprenden raltegravir y a un procedimiento para la preparación de dicho comprimido.

Raltegravir tiene la denominación química N- (2- (4- (4-fluorobencilcarbamoil) -5-hidroxi-1-metil-6-oxo-1, 6dihidropirimidin-2-il) propan-2-il) -5-metil-1, 3, 4-oxidiazol-2-carboxamida y la siguiente estructura química: 10

Se ha descrito que raltegravir es útil para inhibir la integrasa del VIH, la profilaxis de la infección por el VIH, el tratamiento de la infección por el VIH, retrasar la aparición del SIDA, la profilaxis del SIDA y el tratamiento del SIDA,

en adultos, niños o bebés. Merck Sharp & Dohme comercializó una composición farmacéutica que contiene raltegravir con el nombre comercial de Isentress®. En esta composición el principio activo raltegravir se entiende que está presente en forma de sal de potasio.

Se reivindica que las 5-hidroxi-6-oxo-1, 6-dihidropirimidin 4-carboxamidas N sustituidas y, en particular, raltegravir se divulgan en el documento EP 1 441 735. Se supone que la preparación de raltegravir se describe aparentemente en los ejemplos 18 y 19.

Los documentos WO 2006/060712 y WO 2006/060730 reivindican la divulgación de la sal de potasio de raltegravir, así como una ruta alternativa de síntesis para la preparación del ácido libre de raltegravir y su conversión en la sal

cristalina de potasio.

La sal cristalina de potasio de raltegravir aparentemente se puede preparar por reacción de raltegravir en forma de un ácido libre con una base seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio o alcóxido de potasio como se describe en el documento WO 2006/060730. Sin embargo, 30 debido a la estabilidad química limitada de raltegravir en condiciones básicas, este procedimiento de preparación sufre una hidrólisis no deseada de raltegravir. El uso de cantidades en exceso de base puede conducir a la formación de productos de hidrólisis, mientras que el uso de cantidades sub-equivalentes de base puede restringir indebidamente el nivel de conversión resultante en cantidades excesivas de raltegravir sin reaccionar. Además, la formación de productos de hidrólisis ya puede tener lugar, si durante la adición de la base existen localmente altas concentraciones de base con respecto a raltegravir.

La presencia de estos productos de hidrólisis en la sal de potasio de raltegravir es altamente indeseable y, por lo tanto, puede ser necesaria una purificación adicional de la sal de potasio de raltegravir obtenida. Esta purificación adicional conduce a costes de fabricación adicionales y, lo que es más importante, a una pérdida parcial del valioso raltegravir.

Por otro lado, el raltegravir en forma de un ácido libre muestra sólo solubilidad y biodisponibilidad limitadas. Por lo tanto, el uso de raltegravir como un ácido libre en composiciones farmacéuticas ha estado limitado hasta ahora.

Por lo tanto, hay una necesidad de composiciones farmacéuticas que comprendan raltegravir como un ácido libre y, sin embargo, que exhiban buenas propiedades de liberación de raltegravir, tanto, in vitro como in vivo, de modo que unas propiedades de liberación in vitro mejoradas indican también unas propiedades de liberación in vivo mejoradas.

Una estrategia general para el aumento de las propiedades de liberación de una composición farmacéutica es el uso 50 de un potenciador de la solubilidad, tal como Span (monooleato de sorbitán) , Tween (polisorbato) o Collidon (polivinilpirrolidona) . Alternativamente, el tamaño de las partículas del principio activo se reduce con el fin de proporcionar partículas que tienen un área superficial mayor, lo que aumenta su velocidad de disolución. Sin embargo, para raltegravir resultó que ambas opciones no consiguieron una mejora suficiente de la velocidad de disolución de tales composiciones.

Además, los potenciadores de la disolución se disuelven y se mezclan generalmente con el principio farmacéutico activo por granulación, secado por pulverización o extrusión. Estos procedimientos, sin embargo, tienen la desventaja de requerir una etapa de secado que es costosa y que resulta en un estrés térmico para el principio activo. Por lo tanto, también es deseable proporcionar una composición y un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen raltegravir, que no requieran la disolución de cualquiera de los componentes.

Sorprendentemente, se ha encontrado que una composición farmacéutica en forma de una forma farmacéutica oral que comprende raltegravir muestra propiedades de velocidad de disolución superiores de raltegravir si esta composición farmacéutica contiene, además, N-metilglucamina.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a una composición que comprende raltegravir en forma amoría o cristalina y N-metilglucamina, en la que la composición está en la forma de una forma farmacéutica oral.

La presente invención se basa en el hallazgo de que el perfil de disolución de una composición farmacéutica que comprende raltegravir se puede mejorar de manera significativa con el uso de raltegravir en combinación con N

metilglucamina. Además, se ha encontrado que tal composición en forma de un comprimido puede prepararse por compresión directa de una mezcla de los componentes, o por un procedimiento que comprende el procesamiento de granulación en seco, aunque esta realización no está limitada por el procedimiento de fabricación.

En la composición de la presente invención raltegravir está presente en forma amoría o en cualquier forma cristalina,

incluyendo solvatos e hidratos. Además, raltegravir puede estar presente en cualquier forma de sal, tal como sal de raltegravir potásico, o en su forma libre de sal como ácido libre. Preferiblemente, raltegravir se encuentra en su forma de ácido libre.

La N-metilglucamina (también conocida como meglumina) tiene la denominación química (2R, 3R, 4R, 5S) -625 metilaminohexano-1, 2, 3, 4, 5-pentol y la siguiente estructura química:

La cantidad de N-metilglucamina en la composición de la presente invención no es particularmente relevante y

puede ser fácilmente elegida por una persona experta en la materia, de tal forma que aumente la liberación del principio activo de la composición. Por ejemplo, la relación en peso entre raltegravir y N-metilglucamina en la composición de la presente invención puede estar en el intervalo de 5:1 a 1:5, tal como en el intervalo de 2:1 a 1:2 y preferiblemente en el intervalo de 1, 5:1 a 1:1. La relación en peso se puede seleccionar de tal manera que a partir de una composición farmacéutica o forma farmacéutica que contiene raltegravir en forma de ácido libre al menos 50

%, preferiblemente al menos 65 %, más preferiblemente al menos 70 % y lo más preferiblemente al menos 80 % en peso de la cantidad total de raltegravir presente en la composición o forma farmacéutica se disuelva en 1 hora después de comenzar la disolución de la composición o forma farmacéutica cuando se ensaya usando 900 ml de agua a pH > 5, en particular 7, 6, en el aparato USP Tipo II (paletas) a 100 rpm y 37 ºC.

La composición de la presente invención puede comprender adicionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional, tales como cargas, agentes aglutinantes, lubricantes, mejoradores de flujo, agentes antiadherentes, agentes disgregantes, agentes aumentadores de la viscosidad y agentes humectantes. Como excipientes farmacéuticamente aceptables, se pueden utilizar cualquiera de los excipientes convencionales conocidos por el experto en la materia.

Los ejemplos preferidos de los materiales de carga son lactosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina o copolímeros de polioxipropileno-polioxietileno (poloxámero 407; por ejemplo, Pluronic®) . El material de carga está presente adecuadamente en una cantidad de 0 a 80 % en peso, preferiblemente de 0 a 25 % en peso, más preferiblemente de 7 a 21 % en peso del peso total de la composición.

El agente de unión puede ser, por ejemplo, celulosa microcristalina (CMC) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . Preferiblemente, el agente de unión está presente en una cantidad de 1 a 25 % en peso. Más preferiblemente de 3 a 10 % en peso del peso total de la composición.

El lubricante y/o el agente antiadherente pueden ser, por ejemplo, un estearato (por ejemplo, estearato de cinc, estearato de magnesio) o estearil fumarato de sodio, talco, politetrafluoroetileno, benzoato de sodio, polietilenglicol 8000, oleato de sodio, ácido... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende raltegravir en forma amoría o cristalina y N-metilglucamina, en la que la composición está en la forma de una forma farmacéutica oral. 5

2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que raltegravir está presente en su forma de ácido libre.

3. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que la relación en peso entre raltegravir y N

metilglucamina se encuentra en el intervalo de 5:1 a 1:5, preferiblemente en el intervalo de 1, 5:1 a 1:1. 10

4. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende además un agente potenciador de la viscosidad.

5. Composición de acuerdo con la reivindicación 4, donde en el agente potenciador de la viscosidad es un polímero 15 del ácido poliacrílico.

6. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

7. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la forma de un granulado.

8. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que es un comprimido o una cápsula.

9. Comprimido de acuerdo con la reivindicación 8, que se puede obtener mediante compresión directa o granulación 25 en seco.

10. Procedimiento para la preparación del comprimido de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende las etapas de mezclar raltegravir, N-metilglucamina y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para obtener un polvo y preparar el comprimido por compresión directa de dicho polvo.

11. Procedimiento para la preparación del comprimido de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende las etapas de mezclar raltegravir, N-metilglucamina y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para obtener un polvo, preparar un granulado por compactación, preferiblemente granulación en seco, de dicho polvo, mezclar opcionalmente dicho granulado con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y comprimir dicho granulado y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales para obtener un comprimido.

12. N-metilglucamina para su uso en un procedimiento para el tratamiento por terapia, en el que el uso acelera la tasa de disolución in vivo en un medio acuoso de raltegravir presente en su forma de ácido libre a partir de una 40 forma farmacéutica oral que contiene raltegravir.

13. El uso de N-metilglucamina para acelerar la tasa de disolución in vitro en un medio acuoso de raltegravir presente en su forma de ácido libre a partir de una forma farmacéutica oral que contiene raltegravir.