Composición farmacéutica que contiene un compuesto ópticamente activo con actividad agonista del receptor de trombopoyetina, y compuesto intermedio para la misma.

Un compuesto representado por la fórmula:**Fórmula**

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

Composición farmacéutica que contiene un compuesto ópticamente activo con actividad agonista del receptor de trombopoyetina, y compuesto intermedio para la misma

[Campo técnico] La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, un derivado de 4-feniltiazol ópticamente activo, según se define en la reivindicación adjunta, que tiene una actividad agonista del receptor de trombopoyetina.

[Técnica de antecedentes] Dado que trombopoyetina es una citoquina polipéptido que consiste en 332 aminoácidos y fomenta la producción de plaquetas estimulando la diferenciación y la proliferación de un megacariocito a través de un receptor, se anticipa como un agente para la morbilidad de una enfermedad de la sangre acompañada de anormalidad del número de plaquetas tal como la trombocitopenia. Una secuencia de nucleótidos de un gen que codifica un receptor de trombopoyetina se describe en el Documento no de Patente 1. En el Documento de Patente 1 y el Documento de

Patente 2 también se conocen péptidos de bajo peso molecular que tienen afinidad por el receptor de trombopoyetina, pero la administración oral de estos derivados peptídicos no es generalmente práctica. Como un compuesto de bajo peso molecular que tiene afinidad por el receptor de trombopoyetina, un derivado de

1, 4-benzotiazepina se describe en el Documento de Patente 3 y el Documento de Patente 4, un derivado de 1azonaftaleno se describe en el Documento de Patente 5 y un derivado de 1, 3-tiazol se describe en los Documentos de Patente 6 a 22.

[Documento de Patente 1] Solicitud de patente japonesa abierta a inspección pública (JP-A) Nº 10-72492 [Documento de Patente 2] Publicación Internacional WO 96/40750 [Documento de Patente 3] Documento JP-A Nº 11-1477 [Documento de Patente 4] Documento JP-A Nº 11-152276 [Documento de Patente 5] Publicación Internacional WO 00/35446 [Documento de Patente 6] Documento JP-A Nº 10-287634 [Documento de Patente 7] Publicación Internacional WO 01/07423 [Documento de Patente 8] Publicación Internacional WO 01/53267 [Documento de Patente 9]

Publicación Internacional WO 02/059099 [Documento de Patente 10] Publicación Internacional WO 02/059100 [Documento de Patente 11] Publicación Internacional WO 02/059100 [Documento de Patente 12] Publicación Internacional WO 02/062775 [Documento de Patente 13] Publicación Internacional WO 2003/062233 [Documento de Patente 14] Publicación Internacional WO 2004/029049 [Documento de Patente 15] Publicación Internacional WO 2005/007651 [Documento de Patente 16] Publicación Internacional WO 2005/014561 [Documento de Patente 17] Documento JP-A Nº 2005-47905 [Documento de Patente 18] Documento JP-A Nº 2006-219480 [Documento de Patente 19] Documento JP-A Nº 2006-219481 [Documento de Patente 20] Publicación Internacional WO 2007/004038 [Documento de Patente 21] Publicación Internacional WO 2007/036709 [Documento de Patente 22] Publicación Internacional WO 2007/054783 [Documento no de Patente 1] Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, vol. 89, págs. 5640-5644 [Descripción de la invención]

[Problemas a resolver por la invención]

Se proporciona una composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, un derivado de 4-feniltiazol ópticamente activo que tiene una actividad agonista del receptor de trombopoyetina, y un agente regulador de la producción de plaquetas que se puede administrar por vía oral.

[Medios para resolver los problemas]

A la vista de los puntos anteriores, los autores de la presente invención han continuado estudiando intensamente y, como resultado, encontraron una composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, el siguiente derivado de 4-feniltiazol ópticamente activo, que exhibe la excelente actividad agonista del receptor de trombopoyetina, y que exhibe la alta capacidad de absorción oral y/o alta actividad in vivo, un cristal que tiene alta estabilidad y/o alta pureza, así como un compuesto intermedio útil y un cristal del mismo.

Es decir, la presente invención se refiere a 1. Un compuesto representado por la fórmula:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

2. Un compuesto según se define en el punto 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para uso en la profilaxis o el tratamiento de la trombocitopenia.

3. Una composición farmacéutica que contiene, en calidad de un ingrediente activo, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con el punto 3, en donde la composición es un agonista del receptor de trombopoyetina.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con el punto 3, en donde la composición es un agente regulador de la producción de plaquetas.

6. Un cristal de ácido (S) - (E) -3- (2, 6-dicloro-4-{4-[3- (1-hexiloxietil) -2-metiloxifenil]tiazol-2ilcarbamoil}fenil) -2-metilacrílico que tiene un ángulo de difracción 2θ de un pico principal de difracción de rayos

X por polvo de 17, 8, 22, 5, 23, 3 y 24, 4 grados, en donde las condiciones de medición de la difracción de rayos X son como sigue: tubo de vacío CuK rayos α, tensión tubular 40 kV, corriente tubular 40 mA o 50 mA.

7. El cristal de acuerdo con el punto 6 que tiene un ángulo de difracción 2θ de un pico principal de difracción de rayos X por polvo de 17, 8, 21, 1, 22, 5, 23, 3, 24, 1 y 24, 4 grados.

8. El cristal según se define en el punto 6 ó 7 para uso en la profilaxis o el tratamiento de la 10 trombocitopenia.

9. Una composición farmacéutica que contiene, como un ingrediente activo, el cristal según se define en el punto 6 ó 7.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con el punto 9, que es un agonista del receptor de trombopoyetina.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con el punto 9, que es el agente regulador de la producción de plaquetas.

12. Un cristal de 3- (4-carboxi-2, 6-diclorofenil) -2-metilacrilato de etilo que tiene un ángulo de difracción 2θ de un pico principal de difracción de rayos X por polvo de 8, 1, 16, 3, 19, 2, 20, 0, 24, 8 y 39, 0 grados, en donde las condiciones de medición de la difracción de rayos X son como sigue: tubo de vacío CuK rayos α, tensión tubular 40 kV, corriente tubular 40 mA o 50 mA.

13. Uso de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para producir un medicamento para regular una producción de plaquetas.

14. Un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para uso en regular la producción de plaquetas de un mamífero.

15. Uso del cristal según se define en el punto 6 ó 7 para producir un medicamento para regular la producción 5 de plaquetas.

16. Uso del cristal según se define en el punto 6 ó 7 para uso en regular la producción de plaquetas en un mamífero.

En esta memoria se describe, además:

1) una composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, un compuesto ópticamente activo 10 representado por la fórmula (I) :

en donde R1 representa un átomo de halógeno o alquil C1-C3-oxi; R2 representa alquilo C1-C8; R3 representa alquilo C1-C8; R4 y R5 representan, cada uno independientemente, un átomo de flúor o un átomo de cloro; R6 representa alquilo C1-C3 o alquil C1-C3-oxi; * indica que un átomo de carbono marcado con un asterisco es un carbono asimétrico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo. 2) La composición farmacéutica de acuerdo con 1) , en donde R1 es metiloxi. 3) La composición farmacéutica de acuerdo con 1) o 2) , en donde R4 y R5 son ambos un átomo de cloro. 4) La composición farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera de 1) a 3) , en donde R6 es metilo. 5) La composición farmacéutica de acuerdo con 1) , en donde R1 es metiloxi, R4 y R5 son ambos un átomo de cloro, y

R6 es un metilo.

6) La composición farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera de 1) a 5) , que es un agonista del receptor de trombopoyetina. 7) La composición farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera de 1) a 5) , que es un agente regulador de la producción de plaquetas. 25 8) Uso de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula (I) :

en donde R1 representa un átomo de halógeno o alquil C1-C3-oxi; R2 representa alquilo C1-C8; R3 representa alquilo C1-C8; R4 y R5... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

2. Un compuesto según se define en la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para uso en la profilaxis o el tratamiento de la trombocitopenia.

3. Una composición farmacéutica que contiene, en calidad de un ingrediente activo, un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la composición es un agonista del receptor de trombopoyetina.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la composición es un agente regulador de la producción de plaquetas.

6. Un cristal de ácido (S) - (E) -3- (2, 6-dicloro-4-{4-[3- (1-hexiloxietil) -2-metiloxifenil]tiazol-2-ilcarbamoil}fenil) -2-metilacrílico que tiene un ángulo de difracción 2θ de un pico principal de difracción de rayos X por polvo de 17, 8, 22, 5, 23, 3 y 24, 4 grados, en donde las condiciones de medición de la difracción de rayos X son como sigue: tubo de vacío CuK rayos α, tensión tubular 40 kV, corriente tubular 40 mA o 50 mA.

7. El cristal de acuerdo con la reivindicación 6 que tiene un ángulo de difracción 2θ de un pico principal de difracción de rayos X por polvo de 17, 8, 21, 1, 22, 5, 23, 3, 24, 1 y 24, 4 grados, en donde las condiciones de medición de la difracción de rayos X son como en la reivindicación 6.

8. El cristal según se define en la reivindicación 6 ó 7 para uso en la profilaxis o el tratamiento de la trombocitopenia.

9. Una composición farmacéutica que contiene, como un ingrediente activo, el cristal según se define en la reivindicación 6 ó 7.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agonista del receptor de trombopoyetina.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es el agente regulador de la producción de plaquetas.

12. Un cristal de 3- (4-carboxi-2, 6-diclorofenil) -2-metilacrilato de etilo que tiene un ángulo de difracción 2θ de un pico principal de difracción de rayos X por polvo de 8, 1, 16, 3, 19, 2, 20, 0, 24, 8 y 39, 0 grados, en donde las condiciones de medición de la difracción de rayos X son como sigue: tubo de vacío CuK rayos α, tensión tubular 40 kV, corriente tubular 40 mA o 50 mA.

13. Uso de un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para producir un medicamento para regular una producción de plaquetas.

14. Un compuesto ópticamente activo representado por la fórmula:

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo para uso en regular la producción de plaquetas de un mamífero.

15. Uso del cristal según se define en la reivindicación 6 ó 7 para producir un medicamento para regular la 20 producción de plaquetas.

16. Uso del cristal según se define en la reivindicación 6 ó 7 para uso en regular la producción de plaquetas en un mamífero.