Composición farmacéutica oral.

Una composición oral que comprende minicápsulas, en donde las minicápsulas contienen un fármaco activo en un núcleo líquido,

semi-sólido o sólido, las minicápsulas que tienen perfiles de liberación para liberar el fármaco activo en una forma activa en el colon, por ejemplo en el colon y el íleon y el fármaco activo es un inmunosupresor, por ejemplo ciclosporina A o tacrolimus o sirolimus o sus derivados.

Composición farmacéutica oral

La presente invención se refiere a composiciones de liberación modificada de miniesferas o minicápsulas múltiples. Introducción

Un principio fundamental que es la base de la intervención fármaco-terapéutica es la necesidad de una molécula de fármaco para ¡nteractuar con su receptor específico. Haciendo frente a esta necesidad, la tecnología de formulación farmacéutica ha desarrollado métodos para mejorar la solubilidad de fármacos y para mantener moléculas de fármacos solubilizados como entidades moleculares Individuales.

Los contenidos y el medio en el tracto gastro-intestinal (GIT) son principalmente de naturaleza acuosa. La solubilidad de los fármacos en el GIT depende de sus propiedades fisicoquímicas y se ve afectada entre otros factores por el pH, sales billares, bacterias, contenido de agua. Generalmente, dependiendo del pH local, los fármacos hidrófilos o solubles en agua son fácilmente solubles en todo el GIT, mientras que los fármacos hidrófobos o lipófilos poco solubles en agua, son insolubles o tienen solubilidad limitada en el GIT.

Se han desarrollado varias tecnologías para hacer frente a la mejora de la solubilidad de fármacos hidrófobos y lipófilos. Se han desarrollado otras tecnologías para mejorar o mantener la solubilidad de los fármacos sensibles al pH para evitar la precipitación en ambientes ácidos, neutros o básicos.

Utilizando tecnologías de administración de fármacos orales tradicionales, se ha demostrado que la administración vía colon es difícil, en particular para fármacos de moléculas pequeñas con limitada solubilidad en agua. Esta dificultad surge de la preferencia de fármacos hidrófobos o lipófilos a agregarse en un medio acuoso. Por lo tanto, existe una necesidad de una tecnología que permita la Igualación solubilidad de fármacos hidrófilos, hidrófobos o lipófilos cuando se liberan de un formato administrado por vía oral, Independientemente de donde a lo largo del GIT se libere el fármaco, incluyendo en el colon.

Las formulaciones de liberación controlada se han adaptado principalmente a fármacos solubles en agua que se ajustan con las formas de pastillas o pellets convencionales y cuando se liberan de tales formatos son fácilmente solubles en el ambiente de GIT acuoso. Sin embargo, las formas convencionales no han facilitado los fármacos hidrófobos o lipófilos que óptimamente se formulan como no-polvos, tales como los que se formulan como diversos formatos a base de lípidos u otros formatos sólidos, semi-sólidos o líquidos a base de excipientes que mejoran la solubilidad. Es deseable una tecnología que permita que cualquier compuesto sea liberado en cualquier región del GIT en una forma soluble.

Se han desarrollado formulaciones a base de lípidos para mejorar la solubilidad de compuestos no solubles en agua e invariablemente toman una forma de aceite, emulsión, una suspensión, una forma de cera, un coloide, liposoma, u otra forma sólida no polvo. Además, las formulaciones basadas en lípidos han sido utilizadas para mejorar la permeabilidad de los compuestos, incluyendo compuestos hidrófilos, que no pasan fácilmente desde el intestino al torrente sanguíneo. Tales formulaciones basadas en lípidos se han administrado a sujetos como cápsulas grandes de gelatina blandas. Como las cápsulas grandes de gelatina blanda son suaves y flexibles y tienen un cierre, no son apropiadas para su posterior procesamiento, incluyendo el revestimiento con polímeros de liberación controlada. Incluso si tales formatos pudieran ser recubiertos uniforme y efectivamente, una vez que se rompe el recubrimiento de liberación controlada, todo el contenido de la cápsula sería liberado en un efecto similar al bolo. Sin recubrimiento, el fármaco se libera en el estómago en una cantidad que puede estar por encima del índice terapéutico y por lo tanto resultar en efectos secundarios tóxicos a largo plazo. Por lo tanto, es deseable el desarrollo de una tecnología de liberación controlada para superar los problemas asociados con la limitación de la forma de cápsula de gelatina blanda grande.

Otro problema asociado con muchos fármacos se relaciona con el hecho de que se absorben con diferentes eficiencias a medida que pasan del intestino delgado hasta el colon. En algunos casos, un fármaco poco soluble en agua formulado ya sea en forma de un no-polvo a base de lípidos o una forma de polvo de solubilidad mejorada demuestra la absorción en el intestino delgado pero no en el colon. En algunos casos, además de la mejora de la solubilidad algunas formulaciones basadas en lípidos, tales como diversas formulaciones a base de emulsión, también mejoran la absorción intestinal, de ambos fármacos solubles en agua y poco solubles en agua, mediante la mejora de la interacción con las sales biliares y otros emulsionantes endógenos para formar micelas de fármacos que se absorben más fácilmente, principalmente en el intestino delgado superior.

En general, los sistemas dependientes del pH para dirigir la liberación de un fármaco activo a una ubicación específica en el intestino pueden ser poco fiables por un número de razones. Por ejemplo, la liberación prematura y la absorción sistémica asociada del compuesto original puede ser consecuencia de un pH intestinal proximal en o sobre el pH crítico de activación.

Alternativamente, la liberación Incompleta o mínima puede resultar de la ocurrencia del pH crítico en un sitio distal de la zona afectada. Nugent et al, Gut 48, pages 571-577 (2001), revisa los problemas potenciales del enfoque de administración en el Intestino distal dependiente del pH, señalando de tal manera la existencia de variaciones inter-sujetos en el pH Intestinal.

La Patente de Estados Unidos No. 5,716,648 describe una composición oral que se basa en un recubrimiento soluble dependiente del pH, pero también Incluye un material alcalino regulador del pH para intentar compensar los pacientes con pH Intestinal subnormal. Otros enfoques incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos No. 5,866,619, que se dirige en general a un sistema de administración de fármacos vía colon no dependiente del pH, que implica un polímero que contiene sacáridos, que se degrada enzimáticamente por el colon. Otro ejemplo es el de la Patente de Estados Unidos No. 6,506,407, que describe en general un sistema de administración de fármacos específicos para el colon, que combina un recubrimiento exterior dependiente del pH con la inclusión de un sustrato de sacárido, que tras la degradación enzimática por las enterobacterias produce un ácido orgánico que posteriormente disuelve un revestimiento interior soluble en ácido.

Incluso otros ejemplos se describen en la Solicitud de Estados Unidos No. 2002/0098235, que describe el uso de múltiples recubrimientos dependientes del pH para reducir el impacto de las fracturas de recubrimiento. La Solicitud de Estados Unidos No. 2001/0055616 describe una formulación de pellets para el tratamiento de las condiciones del tracto intestinal, que utiliza un recubrimiento entérico dependiente del pH para dirigir la liberación de un núcleo de matriz polimérica que contiene el fármaco que no forma un gel. La Solicitud de Estados Unidos 2001/0036473 describe un recubrimiento dependiente del pH en una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa para administración vía colon y entérica. La Solicitud de Estados Unidos No. 2001/0026807 describe diversos recubrimientos, incluyendo los materiales dependientes del pH, materiales sensibles a redox, y materiales sujetos a la degradación por las bacterias, en una cápsula de almidón para lograr la administración vía colon.

Las diversas estrategias para fármacos administrados por vía oral dirigidos al colon incluyen enlace covalente de un fármaco con un portador, incluyendo aquellos que mejoran la estabilidad, así como tal vez aumentan la hidrofilicidad; recubrimiento con polímeros sensibles al pH; formulación de sistemas de liberación programada, la explotación de portadores que se degradan específicamente por las bacterias del colon; sistemas bioadhesivos; y sistemas de administración de fármacos controlada osmótica. Se han desarrollado varios profármacos (sulfasalazina, ipsalazina, balsalazina y olsalazina) que se dirigen para administrar el ácido 5-amlno salicílico (5-ASA) para la quimioterapia localizada de la enfermedad inflamatoria Intestinal (IBD). Los polímeros degradables por microorganismos especialmente polímeros reticulados azo han sido Investigados para su uso en la dirección de fármacos para el colon. Ciertos polisacáridos de plantas tales como amilosa, ¡na, pectlna y goma guar permanece inalterada en presencia de enzimas gastrointestinales y facilita las cosas para... [Seguir leyendo]

1. Una composición oral que comprende minicápsulas, en donde las minicápsulas contienen un fármaco activo en un núcleo líquido, semi-sólido o sólido, las minicápsulas que tienen perfiles de liberación para liberar el fármaco activo en una forma activa en el colon, por ejemplo en el colon y el íleon y el fármaco activo es un inmunosupresor, por ejemplo ciclosporina A o tacrolimus o sirolimus o sus derivados.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde las minicápsulas contienen además excipientes para maximizar la permeabilidad del(los) compuesto(s) farmacéutico(s) activo(s) en el colon, siendo los excipientes opcionalmente seleccionados del caprato de sodio, dodecanoato de sodio, palmitato de sodio, SNAC, quitosano y derivados de los mismos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, poliéteres, sales biliares, inhibidores de la hidroxilasa, antioxidantes y/o donadores de óxido nítrico.

3. La composición de cualquier reivindicación precedente, en donde la composición es para uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, opcionalmente en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa o la Enfermedad de Injerto contra Huésped de GI.

4. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la composición es para uso en el tratamiento de la Enfermedad de Injerto contra Huésped.

5. La composición o composición para su uso de cualquier reivindicación precedente, en donde las minicápsulas son minicápsulas de suspensión mixta núcleo/cubierta, siendo el núcleo una solución o suspensión hidrófoba, en donde las minicápsulas se pueden obtener a través del uso de la tensión superficial de diferentes soluciones que se expulsan a través de una boquilla que tiene un único orificio con un diámetro determinado y se someten a frecuencias específicas y un flujo gravitacional o una fuerza mecánica, adquieren una forma esférica y caen en un flujo de aire de refrigeración o en una solución de refrigeración o endurecimiento y la solución de la Cubierta exterior se gelifica o solidifica.

6. La composición o composición para uso de cualquier reivindicación precedente, en donde las minicápsulas son minicápsulas de dos capas que tienen una cubierta que contiene un agente gelificante que tiene un recubrimiento de polímero de liberación controlada.

7. La composición o composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde las minicápsulas contienen un agente gelificante que encapsula un agente farmacéutico activo solubilizado en forma de una dispersión.

8. La composición o composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde las minicápsulas son una suspensión de fármaco en emulsión extruida.

9. La composición o composición para uso de cualquier reivindicación precedente, en donde el fármaco activo está protegido contra el entorno del tracto gastrointestinal superior (GIT), pero permite la liberación brusca y/o sostenida en el colon proximal.

10. La composición o composición para uso de cualquier reivindicación precedente, en donde el fármaco activo está en una forma líquida, semi-líquida o sólida solubilizada.

11. La composición o composición para uso de cualquier reivindicación precedente, en donde el inmunosupresor se solubiliza y la composición es para uso en el tratamiento de una enfermedad intestinal inflamatoria seleccionada entre la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o Enfermedad de Injerto contra Huésped de GI.

12. La composición o composición para uso de cualquier reivindicación precedente, en donde la minicápsula comprende una cubierta y la cubierta es un agente formador de gel, opcionalmente el agente formador de gel es a base de gelatina.

13. La composición o composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 o 12, en donde la cubierta de la minicápsula se modifica para conseguir una liberación modificada, opcionalmente en donde la liberación modificada es una liberación controlada.

14. La composición o composición para uso de cualquier reivindicación precedente en donde la cubierta de la minicápsula está recubierta con un recubrimiento seleccionado de (i) un recubrimiento de liberación modificada; (ii)

una combinación seleccionada de combinaciones de polímeros a base de acrílico, metacrílico, etilcelulosa u otros polímeros con polisacáridos naturales, opcionalmente seleccionados de amilosa, pectina, alginato, amilopectina, quitosano, galactomanano, goma guar y sus derivados; y (¡ü) un recubrimiento de liberación controlada seleccionado de Eudragit y Surelease®.

15. La composición para uso de las reivindicaciones 3 y 4, que es para uso en la liberación dirigida del inmunosupresor en el colon.

16. La composición o composición para uso de cualquier reivindicación precedente, en donde el inmunosupresor es la

ciclosporina A.

17. La composición o composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o 16, en donde el inmunosupresor se selecciona de entre la ciclosporina y el tacrolimus y la composición es para uso en el tratamiento GI-GVHD, la composición provee una liberación sostenida a lo largo de todo el tracto gastrointestinal

del intestino al colon.

18. La composición o composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el fármaco activo se selecciona de: un Inmunosupresor en combinación con ciclosporina A o tacrolimus; tacrolimus o ciclosporina en combinación con un antioxidante o inhibidor del factor nuclear kappa B; y tacrolimus, sirolimus o ciclosporina en combinación con mlcofenolato de mofetilo y/u otros ¡nmunomoduladores.

19. La composición o composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o 16, en donde las minicápsulas contienen un agente gelificante que encapsula los inmunosupresores solubilizados y se recubren para hacer posible la liberación dirigida en el colon o el íleon.

20. La composición o composición para uso de la reivindicación 19, en donde el inmunosupresor es la ciclosporina o el tacrolimus.

21. La composición o composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el inmunosupresor

es DMOG, celecoxib o un agente anti-TNF.

22. Una composición farmacéutica para en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una dosis de ciclosporina A o una combinación que comprende la ciclosporina A y uno o más miembros seleccionados del tacrolimus, sirolimus, hidralazina, DMOG,

inhibidores de la propil- y/o asparaginil hidroxilasa, EPA, DHA, extractos de plantas naturales, extractos marinos

naturales o construcciones de ARNsi, la composición que asegura la liberación en el íleon y/o el colon.

23. Un proceso de preparación de minicápsulas como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, el proceso que comprende la formación de minicápsulas expulsando una suspensión mixta núcleo/cubierta de diferentes

soluciones que tienen diferentes tensiones superficiales, siendo el núcleo una solución o suspensión hidrófoba, a

través de una boquilla, que tiene un único orificio con un cierto diámetro, y se somete a frecuencias específicas y un flujo gravitacional o fuerza mecánica, que adquiere una forma esférica y que cae en un flujo de aire de

refrigeración o en una solución de enfriamiento o endurecimiento, después de lo cual la solución de cubierta

exterior se gelifica o se solidifica, y el procedimiento que comprende opcionalmente además la formación de las

minicápsulas en una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.

24. El objeto de la reivindicación 5 o la reivindicación 23 o de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 21 permite que sea

dependiente de la reivindicación 5 cuando depende de la reivindicación 5, en donde la solución de cubierta externa es un agente formador de gel, y, opcionalmente, a base de gelatina, la solución incluye también opcionalmente

polímeros u otros materiales que hacen posible una liberación controlada.