Formulaciones de microcápsulas que comprenden dos ingredientes farmacéuticamente activos.

Una formulación que comprende una pluralidad de minicápsulas multiparticuladas sin soldadura que tienen undiámetro de 0,

5 mm a 5 mm, teniendo las minicápsulas un medio de encapsulación que contiene un ingredienteactivo, y conteniendo las minicápsulas al menos dos ingredientes activos diferentes, en donde la formulación seselecciona de:

(a) formulaciones en las que las minicápsulas comprenden un núcleo que es una solución o una suspensiónhidrófoba y que contiene al menos un ingrediente activo, conteniendo las minicápsulas un ingrediente activosoluble en agua y un ingrediente activo soluble en aceite; y

(b) formulaciones en las que las minicápsulas se forman a partir de una solución de núcleo que contiene uningrediente activo, y de una solución de encapsulación que contiene un ingrediente activo y que forma, alestabilizarse, el medio de encapsulación, siendo el ingrediente activo contenido en la solución de encapsulaciónel mismo o diferente que el ingrediente activo en la solución de núcleo;

pudiendo ser obtenidas las minicápsulas por un procedimiento seleccionado entre A) y B):

A) un procedimiento en el que dos soluciones diferentes, que no se disuelven una con otra o que se disuelvendifícilmente una con otra, se ponen en contacto entre ellas, siendo las soluciones una solución de núcleo que esuna solución o una suspensión hidrófoba y una solución de cubierta, y en donde una suspensión mixta decubierta/núcleo se procesa a través de una boquilla con un único orificio; y

B) un procedimiento en el que dos soluciones diferentes, que no se disuelven una con otra o que se disuelvendifícilmente una con otra, se ponen en contacto entre ellas, siendo las soluciones una solución de núcleo que esuna solución hidrófoba y una solución de cubierta, y siendo seleccionado el procedimiento de formulación de lasminicápsulas de:

(i) un procedimiento en el que una solución de núcleo se expele a través de un orificio y una solución decubierta se expele a través de un orificio exterior para encapsular la solución de núcleo, siendo expelidadespués la esfera encapsulada resultante a una solución de enfriamiento o de endurecimiento y siendogelificada o solidificada la solución de cubierta exterior; y

(ii) un procedimiento en el que una suspensión mixta de cubierta/núcleo se procesa a través de una boquillaque tiene un único orificio.

Formulaciones de microcápsulas que comprenden dos ingredientes farmacéuticamente activos Campo de la invención Esta invención se refiere a nuevas estrategias de combinación para aumentar el beneficio terapéutico o la biodisponibilidad activa. En algunos casos de tratamiento de una enfermedad, se recomienda más de un ingrediente activo, ya sea para el uso indicado o fuera de lo indicado, para aumentar la efectividad o eficacia global del fármaco. En otros casos, una combinación de ingredientes activos puede aumentar la biodisponibilidad de uno o de todos los ingredientes activos.

Antecedentes de la invención Las estrategias de combinación de fármacos están ganando popularidad. Los principales motivos son un reconocimiento de que tales estrategias llevan a menudo a un mejor resultado terapéutico y a una mayor comprensión tanto de los sucesos moleculares que llevan a la enfermedad como de las estrategias de intervención molecular. Aunque hay muchos productos de combinación que están en uso clínico, no han sido posibles otras combinaciones deseables, principalmente en el campo cardiovascular, debido a incompatibilidades de formulación, tales como, por ejemplo, el hecho de que las formulaciones con base lipídica y las formulaciones con base acuosa no se mezclan. Esta invención se dirige a formulaciones que harán posible el desarrollo de fármacos incompatibles hasta ahora, para ser administrados como una única píldora.

Un problema importante que afecta a la eficacia de un fármaco es el requerimiento de dosis altas de fármaco que producen muchos residuos y a menudo toxicidades. Las razones subyacentes para que se necesiten tales dosis altas incluyen la mala absorción del fármaco desde el intestino, el metabolismo del fármaco por enzimas de la clase de citocromo P450, incluyendo las diferentes familias del subconjunto 3A, que residen en las células de la mucosa intestinal y en el hígado, la degradación del fármaco por pH bajo en el estómago y por enzimas en el intestino delgado, incluyendo la proteasa y las peptidasas, así como los diferentes sistemas de bombas celulares que producen la salida de los fármacos desde las células, incluyendo las bombas de efluencia de PgP. Otros problemas se refieren al desarrollo de resistencias después de la administración continuada de un fármaco. La causa subyacente para tal resistencia es a menudo un mecanismo molecular protector innato tal como el controlado por la histona-desacetilasa en el caso de la resistencia de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) a los corticosteroides. La co-administración de un fármaco con mala biodisponibilidad oral o mala estabilidad con metabolismo, incluyendo los inhibidores de citocromo P450 3A, los inhibidores de la enzima de degradación, los inhibidores de la efluencia, aumenta la biodisponibilidad y estabilidad del fármaco, con lo que se aumenta la eficiencia de dosificación del fármaco, reduciendo el tamaño y la frecuencia de la dosis así como asegurando que el fármaco activo es menos tóxico y por lo tanto mejor tolerado.

Otro motivo de impulso para nuevas combinaciones de fármacos es que la etiología de muchas enfermedades proviene de las disfunciones de múltiples rutas moleculares. El resultado es que aunque los fármacos individuales, al dirigirse a rutas individuales, mejoran los síntomas, muchas de las causas subyacentes se quedan sin tratar, lo que produce un deterioro crónico de la salud del paciente. Las terapias de combinación, al dirigirse a muchas malfunciones etiológicas, tienen el potencial de llevar a un mejor control de la enfermedad y de la salud y bienestar del paciente. Los ejemplos de enfermedades que provienen de múltiples etiologías son numerosos, incluyendo el cáncer, enfermedad cardiovascular y cardiaca, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades inmunológicas y diabetes.

Un impedimento importante para el desarrollo de la terapia de combinación se deriva de la incompatibilidad de diferentes formulaciones de fármacos. En términos generales los fármacos solubles en agua no son compatibles con los fármacos solubles en lípidos o solubles en aceite. Adicionalmente, muchos fármacos lábiles sólo son eficaces durante cortos períodos de tiempo, a menudo menos de 6 horas. Por ello, los pacientes necesitan tomar múltiples píldoras, a menudo varias veces al día, un inconveniente importante.

Es necesario por tanto que las estrategias de formulación de fármacos tengan en cuenta los problemas de solubilidad, inestabilidad, eficacia, seguridad, tolerabilidad, conveniencia y complimiento del tratamiento.

Los fármacos que son poco solubles en agua se deben formular de un modo que mejore su solubilidad y por tanto su biodisponibilidad. En general, un fármaco que está en solución o en suspensión cuando se administra por vía oral, se absorbe rápidamente y con frecuencia de manera instantánea desde el tracto gastrointestinal dando como resultado una rápida acción terapéutica. Sin embargo, en muchos casos es deseable controlar la velocidad de absorción después de la administración oral con el fin de alcanzar el perfil plasmático deseado o la prolongación de la acción o evitar los efectos secundarios del fármaco.

Existen numerosos procedimientos y formulaciones para mejorar la solubilidad de los fármacos poco solubles. La solubilización de tales fármacos en disolventes, aceites, emulsiones y microemulsiones es bien conocida por los expertos en la técnica y ha sido utilizada para administrar tales fármacos oralmente. Dichas formulaciones se encapsulan entonces en cápsulas de gelatina blanda para administración oral. La encapsulación en gelatina blanda es un procedimiento especializado. Las cápsulas de gelatina blanda no se prestan fácilmente a procedimientos posteriores tales como la adición de recubrimientos de liberación retardada o sostenida.

Existe también la necesidad de una formulación que permita la administración de un fármaco al lugar óptimo de absorción/ acción en el tracto gastrointestinal.

También, en algunos casos existe la necesidad de aumentar el tiempo de residencia o la administración a ciertos lugares a lo largo del tracto gastrointestinal, ya sea para optimizar la biodisponibilidad sistémica o la actividad localizada.

Las metilxantinas, especialmente en este caso teofilina, pentoxifilina y A802715 son medicamentos útiles utilizados frecuentemente, debido a sus efectos broncodilatadores, como un agente para tratar los síntomas del asma bronquial. Como es conocido en la técnica, el nivel sanguíneo efectivo es de aproximadamente 10-20 mg/L. Si la concentración en sangre excede de 20 mg/L se ha visto que tiene serios efectos secundarios sobre los sistemas cardiovascular y nervioso (Barnes, PJ. Current Treatments for asthma: Promises and Limitations. Chest 1997; 111:175-22S) . Además la diferencia en los niveles sanguíneos entre individuos, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad hepática y renal, la edad, el tabaco etc. también tienen efectos. Recientemente, se ha sugerido que, a concentraciones más bajas de entre 5-10 mg/L la teofilina puede tener un efecto anti-inflamatorio e inmunoestimulante (Barnes PJ, Pauwels RA. Theophylline in asthma: time for a reappraisal? Eur Respir J 1994; 7: 579-591) . La teofilina tiene una semivida biológica corta < 6 horas para los adultos, por lo tanto es necesaria una dosificación múltiple (QID) para alcanzar los niveles sanguíneos que han sido considerados eficaces. Para resolver este problema de la dosificación múltiple, se han desarrollado numerosas formulaciones del tipo de liberación prolongada. Sin embargo, estas formulaciones de liberación prolongada tienen muchos problemas. El principal de estos problemas es la necesidad de un perfil de liberación de orden cero o pseudo-cero en un formato que sea compatible con otros fármacos co-administrados a menudo, cuya administración se beneficia de la liberación prolongada.

La administración oral de corticosteroides se prescribe ampliamente para reducir la inflamación tanto en el asma como en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) así como para otras enfermedades relacionadas con la inflamación. Aunque es eficaz en una mayoría de asmáticos y en una gran proporción de pacientes de EPOC, la administración a largo plazo de altas dosis de corticosteroides ha sido asociada con una serie de efectos secundarios, que incluyen osteoporosis, hipertensión y aumento de peso. Como resultado del estrés oxidativo celular relacionado con la EPOC una gran proporción de pacientes de EPOC han desarrollado resistencia a las terapias con corticosteroides (Kirsten DK, Wenger RE, Jorres RA, Magnussen H. Effects of theophylline withdrawal in severe chronic obstructive pulmonar y disease. Chest 1993; 104:... [Seguir leyendo]

1. Una formulación que comprende una pluralidad de minicápsulas multiparticuladas sin soldadura que tienen un diámetro de 0, 5 mm a 5 mm, teniendo las minicápsulas un medio de encapsulación que contiene un ingrediente activo, y conteniendo las minicápsulas al menos dos ingredientes activos diferentes, en donde la formulación se selecciona de:

(a) formulaciones en las que las minicápsulas comprenden un núcleo que es una solución o una suspensión hidrófoba y que contiene al menos un ingrediente activo, conteniendo las minicápsulas un ingrediente activo soluble en agua y un ingrediente activo soluble en aceite; y

(b) formulaciones en las que las minicápsulas se forman a partir de una solución de núcleo que contiene un ingrediente activo, y de una solución de encapsulación que contiene un ingrediente activo y que forma, al estabilizarse, el medio de encapsulación, siendo el ingrediente activo contenido en la solución de encapsulación el mismo o diferente que el ingrediente activo en la solución de núcleo;

pudiendo ser obtenidas las minicápsulas por un procedimiento seleccionado entre A) y B) :

A) un procedimiento en el que dos soluciones diferentes, que no se disuelven una con otra o que se disuelven difícilmente una con otra, se ponen en contacto entre ellas, siendo las soluciones una solución de núcleo que es una solución o una suspensión hidrófoba y una solución de cubierta, y en donde una suspensión mixta de cubierta/núcleo se procesa a través de una boquilla con un único orificio; y

B) un procedimiento en el que dos soluciones diferentes, que no se disuelven una con otra o que se disuelven difícilmente una con otra, se ponen en contacto entre ellas, siendo las soluciones una solución de núcleo que es una solución hidrófoba y una solución de cubierta, y siendo seleccionado el procedimiento de formulación de las minicápsulas de:

(i) un procedimiento en el que una solución de núcleo se expele a través de un orificio y una solución de cubierta se expele a través de un orificio exterior para encapsular la solución de núcleo, siendo expelida después la esfera encapsulada resultante a una solución de enfriamiento o de endurecimiento y siendo gelificada o solidificada la solución de cubierta exterior; y

(ii) un procedimiento en el que una suspensión mixta de cubierta/núcleo se procesa a través de una boquilla que tiene un único orificio.

2. Una formulación según la reivindicación 1 (a) , en la que las minicápsulas se forman a partir de una solución de núcleo que contiene un ingrediente activo, y de una solución de encapsulación que forma, al estabilizarse, el medio de encapsulación, conteniendo la solución de encapsulación un ingrediente activo que es diferente del ingrediente activo en la solución de núcleo.

3. Una formulación según la reivindicación 1 (b) , en la que el ingrediente activo en el medio de encapsulación es diferente del ingrediente activo en la solución de núcleo.

4. Una formulación según la reivindicación 1 (b) o la reivindicación 3, en la que el ingrediente activo contenido en la solución de encapsulación está en forma de partículas micronizadas o nanonizadas.

5. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 (b) , 3 y 4, en la que el núcleo contiene un ingrediente activo en una fase disolvente o líquida y se incorpora otro fármaco en una cubierta de gelatina.

6. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cubierta de encapsulación se forma de un material seleccionado del grupo que consiste en gelatina, almidón, caseína, chitosán, proteína de soja, proteína de cártamo, alginatos, goma gellano, carragenano, goma xantano, gelatina ftalada, gelatina succinada, acetato-ftalato de celulosa, oleorresina, polivinilacetato, hidroxipropilmetilcelulosa, polimerizados de ésteres acrílicos o metacrílicos, polivinilacetato-ftalato y combinaciones de los mismos.

7. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cubierta de encapsulación es a base de gelatina.

8. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que al menos algunas de las minicápsulas comprenden al menos una capa que contiene opcionalmente al menos un ingrediente activo.

9. Una formulación según la reivindicación 8, en la que la capa comprende un recubrimiento para controlar el tiempo y/o el lugar de liberación de la entidad activa.

10. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende al menos dos poblaciones de minicápsulas diferentes.

11. Una formulación según la reivindicación 10, en la que al menos dos poblaciones de minicápsulas sin soldadura de liberación prolongada tienen dos perfiles de disolución in vitro diferentes.

12. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que las minicápsulas se pueden obtener por dicho procedimiento A) .

13. Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica que comprende una pluralidad de minicápsulas, comprendiendo el procedimiento un procedimiento de formación de minicápsulas sin soldadura en el que dos soluciones diferentes, que no se disuelven una con otra o que se disuelven difícilmente una con otra, se ponen en contacto entre ellas, siendo las soluciones una solución de núcleo que contiene un ingrediente activo y que es una solución o una suspensión hidrófoba y una solución de cubierta que contiene un ingrediente activo, teniendo las minicápsulas de la formulación un diámetro de 0, 5 mm a 5 mm y conteniendo al menos dos ingredientes activos diferentes, y siendo seleccionado el procedimiento de formulación de las minicápsulas de:

(i) un procedimiento en el que una solución de núcleo se expele a través de un orificio y una solución de cubierta se expele a través de un orificio exterior para encapsular la solución de núcleo, siendo expelida después la esfera encapsulada resultante a una solución de enfriamiento o de endurecimiento y siendo gelificada o solidificada la solución de cubierta exterior; y

(ii) un procedimiento en el que una suspensión mixta de cubierta/núcleo se procesa a través de una boquilla que tiene un único orificio,

y en el que el procedimiento comprende además formar las minicápsulas resultantes en dicha formulación y el procedimiento tiene una característica seleccionada entre (a) y (b) que siguen:

(a) las minicápsulas de la formulación contienen un ingrediente activo soluble en agua y un ingrediente activo soluble en aceite; y

(b) las minicápsulas se forman a partir de una solución de núcleo que contiene un ingrediente activo, y de una solución de cubierta que contiene un ingrediente activo y que forma, al estabilizarse, una cubierta, siendo el ingrediente activo contenido en la solución de cubierta el mismo o diferente que el ingrediente activo en la solución de núcleo.

14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que la característica o características indicadas en una cualquiera o en varias de las reivindicaciones 2 a 12, se aplican mutatis mutandis tanto a la reivindicación 13 como a las reivindicaciones 1 a 11.

15. Un procedimiento según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, que comprende además aplicar a las minicápsulas un recubrimiento aplicado para controlar el tiempo y/o el lugar de liberación de la entidad activa.

16. Una minicápsula sin soldadura que tiene un diámetro de 0, 5 mm a 5 mm, teniendo la minicápsula un medio de encapsulación que contiene un ingrediente activo, y conteniendo la minicápsula al menos dos ingredientes activos diferentes, en donde la minicápsula se selecciona de:

(a) minicápsulas que comprenden un núcleo que es una solución o una suspensión hidrófoba y que contienen al menos un ingrediente activo, conteniendo las minicápsulas un ingrediente activo soluble en agua y un ingrediente activo soluble en aceite; y

(b) minicápsulas que se forman a partir de una solución de núcleo que contiene un ingrediente activo, y de una solución de encapsulación que contiene un ingrediente activo y que forma, al estabilizarse, el medio de encapsulación, siendo el ingrediente activo contenido en la solución de encapsulación el mismo o diferente que el ingrediente activo en la solución de núcleo;

pudiendo ser obtenida la minicápsula por un procedimiento seleccionado entre A) y B) :

A) un procedimiento en el que dos soluciones diferentes, que no se disuelven una con otra o que se disuelven difícilmente una con otra, se ponen en contacto entre ellas, siendo las soluciones una solución de núcleo que es una solución o una suspensión hidrófoba y una solución de cubierta, y en donde una suspensión mixta de cubierta/núcleo se procesa a través de una boquilla que tiene un único orificio; y

B) un procedimiento en el que dos soluciones diferentes, que no se disuelven una con otra o que se disuelven difícilmente una con otra, se ponen en contacto entre ellas, siendo las soluciones una solución de núcleo que es una solución hidrófoba y una solución de cubierta, y siendo seleccionado el procedimiento de formulación de minicápsulas de:

(i) un procedimiento en el que una solución de núcleo se expele a través de un orificio y una solución de cubierta se expele a través de un orificio exterior para encapsular la solución de núcleo, siendo expelida después la esfera encapsulada resultante a una solución de enfriamiento o de endurecimiento y siendo gelificada o solidificada la solución de cubierta exterior; y

(ii) un procedimiento en el que una suspensión mixta de cubierta/núcleo se procesa a través de una boquilla que tiene un único orificio,

17. Una minicápsula según la reivindicación 16, que se define además por la característica o características específicas según una cualquiera o una combinación autorizada de las reivindicaciones 2 a 7, siendo adaptadas las dependencias de las reivindicaciones 2 a 7 mutatis mutandis para corresponder a la reivindicación 16.