Composición que comprende gotas de aceite.

Una composición en emulsión que comprende un material de matriz polimérico soluble en agua en el cual están dispersas gotitas de aceite,

componiendo la composición un principio activo, obtenible por un proceso que comprende las etapas de: mezclar una fase oleosa con una fase acuosa para formar una emulsión, en donde

a. la fase oleosa comprende al menos un aceite y al menos un solubilizador; y

b. la fase acuosa comprende un material de matriz polimérico soluble en agua y un surfactante aniónico, estando el surfactante aniónico en una cantidad de 0.1% a 5%, en particular entre 1.0% y 5% y preferiblemente dentro de un rango de 2% a 4%, como proporción de peso seco de la composición; y luego hacer que la emulsión solidifique.

Composición que comprende gotas de aceite

Esta invención se relaciona con composiciones para administrar principios activos, en particular principios activos en un estado líquido. La composición puede ser utilizada por ejemplo en aplicaciones farmacéuticas, cosméticas, de cuidado de la salud, veterinarias, de acuacultura, de fermentación, de diagnóstico, de alimentos, de tecnologías limpias y ambientales. La invención también se relaciona con métodos para preparar las composiciones, métodos para usarlas y otras materias relacionadas.

Antecedentes

Por una variedad de razones, es deseable en los campos de farmacéutica, cosmética, alimentos, tecnologías limpias, fotografía y ambientales mantener, suministrar y administrar (o usar) principios activos en un estado fluido. Los principios activos fluidos o solubilizados actúan generalmente más rápidos (por ejemplo pasan más rápidamente a través de o son más rápidamente absorbidos por membranas especialmente membranas naturales tales como piel, membranas mucosas u otras membranas celulares) que las formas sólidas o secas del principio activo. Para aplicaciones específicas tales como administración oral de suplementos alimenticios y farmacéuticos, es deseable formular los principios activos en forma de soluciones o líquidos con el fin de incrementar y/o acelerar la absorción o efecto y/o para potenciar el control y/o predictibilidad de la absorción o efecto. Sin embargo, los fluidos y los líquidos tienden a ser menos estables, por ejemplo a la luz y al aire y tienden a requerir contenedores especiales para trasporte (por ejemplo viales, tanques) y para la administración (por ejemplo jeringas). El procesamiento adicional de los sólidos (aplicar capas o recubrimientos adicionales de otros materiales) es en general más fácil que el procesamiento adicional de líquidos los cuales requieren al menos una etapa de llenado en un receptáculo de geometría predefinida tal como, por ejemplo, cápsulas de gel blando llenadas con líquido, utilizadas en las industrias de suplementos alimenticios y farmacéutica, las cuales están limitadas esencialmente en tamaño en parte por la maquinaria requerida para lograr el llenado. Así los fluidos en general son más difíciles de formular en formas discretas (individuales), por ejemplo formas de dosificación, que los sólidos. Por lo tanto sería deseable tener una forma que presente ingredientes activos fluidos de manera tal que puedan ser fácil y directamente manufacturados y conformados a la vez que retienen los beneficios de los fluidos descritos anteriormente.

Shingel et al. (J Mater Sci: Mater Med 28) describe un gel en emulsión sólida para administración tópica de fármacos hidrofílicos y lipofílicos. Una emulsión sólida es normalmente un tipo de coloide en el cual se dispersa un sólido en un líquido. Sin embargo, Shingel et al., utilizan el término para denotar una emulsión aceite en agua (o/w) en la cual la fase acuosa continua es un gel sólido resultante del entrecruzamiento entre una proteína (que actúa también como estabilizador) y un derivado de polietilen glicol (PEG) (PEG activado sintetizado haciendo reaccionar el polímero con cloroformiato de nitrofenilo). Los investigadores disponen un gel en emulsión sólida entre dos películas para formar una lámina de 1.2 mm de espesor. De acuerdo con Shingel at al., la fase acuosa sólida actúa como un hidrogel en su capacidad para absorber y luego impartir agua, por ejemplo, cuando se coloca sobre una piel que requiere hidratación. La emulsión, sin embargo, no es restablecida por rehidratación del gel en emulsión sólida. En vez de esto, el entrecruzamiento ha creado gotitas de aceite recubiertas de proteína (rango de diámetro de 5-2 pm) inmovilizadas individualmente o como gotitas de un entorno coalescente.

Una aplicación industrial particular de la presente invención está en la formulación para la administración oral de agentes farmacéuticos, nutracéuticos y aditivos alimenticios activos así como inmunomoduladores, terapias inmunomoduladoras y suplementos.

Para la administración oral exitosa en estos campos, el principio activo debe estar en solución para efecto local o absorción sistémica, debe estar estabilizado usualmente antes de la liberación (incluyendo protección frente a los ácidos degradantes del estómago, degradación por pH, enzimas proteolíticas, etc.), y debe ser permeable, con grados de permeabilidad necesaria dependiendo de si se requiere efecto local o sistémico.

Requerimientos adicionales que plantean problemas en el desarrollo de formas de dosificación oral son la facilidad y coste de manufactura incluyendo la escalabilidad, reproducibilidad y vida útil.

Si el principio activo va a ser administrado al colon, puede ser deseable, por ejemplo, para el tratamiento local de enfermedad del colon, la presentación del principio activo a células inmunes o para absorción sistémica o linfática, y surgen restricciones y requerimientos adicionales. Los inconvenientes relacionados o separados deben ser superados si el principio activo (y/o los excipientes asociados) desean secuestrar, absorber o adsorber toxinas, contaminantes u otros agentes exógenos.

Se ha identificado una variedad de soluciones frente a estos problemas individuales pero es más retador resolver tales problemas de manera simultánea en una forma de dosificación oral individual. Los problemas de las formulaciones anteriormente descritas frecuentemente son mayores para entidades activas insolubles en agua o pobremente solubles en agua.

Los problemas de formulación descritos anteriormente son frecuentemente mayores para entidades activas insolubles en agua o pobremente solubles en agua.

Algunos de los problemas mencionados anteriormente pueden ser divididos en retos más específicos. Por ejemplo, el requerimiento general para que el principio activo este en solución puede ser abordado formulándolo en un estado disuelto y manteniendo ese estado disuelto hasta la liberación de tal manera que se evite la dependencia de la disolución in vivo (un principio activo predisuelto). El reto técnico se convierte entonces en cómo mantener el estado solubilizado y evitar la liberación hasta que la zona de liberación objetivo (por ejemplo el colon) sea alcanzada.

Una necesidad específica adicional dentro de los requerimientos generados para que el principio activo esté en solución es el mantenimiento del principio activo formulado en un estado disuelto así como inmediatamente después de la dispersión/abandono de su vehículo o matriz.

Un problema particular en la formulación de principios activos en un estado disuelto (por ejemplo por encapsulación de la solución en miniesferas) surge cuando tales formas de dosificación son recubiertas con polímeros previstos para modificar las características de liberación del fármaco. El recubrimiento puede evitar una liberación completa, suficiente o predecible del principio activo en el tracto gastrointestinal (GIT) o, a través de un hinchamiento impredecible de la poración (formación de poros) en el recubrimiento, que crea una variabilidad en exceso en la liberación dentro de una población.

Para principios activos hidrófobos, es particularmente deseable incrementar la solubilidad o miscibilidad en el agua así como incrementar la estabilidad y reducir la volatilidad. Es probablemente una meta controlar la disponibilidad del principio activo, particularmente la biodisponibilidad. Una aproximación a estos problemas ha sido utilizar ciclodextrinas, especialmente ciclodextrinas modificadas como se describe, por ejemplo, en US 26/148756 A1 (Darcy et al,). Sin embargo, el uso de ciclodextrinas aunque es valioso en situaciones particulares, puede agregar complejidad en la manufactura y en el control de calidad a las formulaciones y manufactura de fármacos orales.

La administración oral de las combinaciones de fármacos de otra forma incompatibles fisicoquímicamente o de fármacos (especialmente fármacos solubles en agua) en forma soluble (presolubilizado) o el enmascaramiento de un sabor o un olor desagradable o indeseable de los principios activos, ha sido abordada por sistemas de administración de fármacos que tienen compartimientos distintos dentro de una forma de administración individual - véase por ejemplo US 7, 431,943 (Villa et al.). En tales casos, el objetivo frecuentemente es prevenir que un primer fármaco (por ejemplo un fármaco hidrófobo con estabilidad limitada en un medio acuoso) entra en contacto con un segundo fármaco (por ejemplo un fármaco hidrofílico disuelto en un medio acuoso, o en el caso de un principio activo individual mantenerlo en forma líquida (por ejemplo como un núcleo líquido dentro de una cápsula) bien sea para enmascarar... [Seguir leyendo]

1. Una composición en emulsión que comprende un material de matriz polimérico soluble en agua en el cual están dispersas gotitas de aceite, componiendo la composición un principio activo, obtenible por un proceso que comprende las etapas de:

mezclar una fase oleosa con una fase acuosa para formar una emulsión, en donde

a. la fase oleosa comprende al menos un aceite y al menos un solubilizador; y

b. la fase acuosa comprende un material de matriz polimérico soluble en agua y un surfactante aniónico, estando el surfactante aniónico en una cantidad de.1% a 5%, en particular entre 1.% y 5% y preferiblemente dentro de un rango de 2% a 4%, como proporción de peso seco de la composición; y luego

hacer que la emulsión solidifique.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 la cual es una emulsión seca de aceite en agua.

3. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la composición comprende un material de matriz polimérico soluble en agua en una cantidad entre 2% y 7%, preferiblemente 3% y 6%, más preferiblemente entre 35% y 55%, en peso seco de la composición.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el material de matriz polimérico soluble en agua comprende un hidrocoloide reversible.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el material de matriz polimérico soluble en agua es seleccionado de: uno o más de gelatina, agar, un polietilen glicol, almidón, caseína, quitosano, proteína de soja, proteína de cártamo, alginatos, goma de gelano, carragenina, goma de xantano, gelatina ftalatada, gelatina succinada, celulosa ftalato-acetato, oleorresina, polivinil acetato, hidroxipropil metilcelulosa, polimerizados de ásteres acrílicos o metacrílicos y polivinil, acetato-ftalato; y pectina; opcionalmente en donde el material de matriz polimérico soluble en agua es seleccionado de carragenina, gelatina, agar y pectina.

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 5 en donde el material de matriz polimérico soluble en agua es gelatina, que comprende opcionalmente un plastificante, por ejemplo glicerina, D-sorbitol, sorbitol BP o una solución acuosa de D-sorbitol y sorbitanos.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el surfactante aniónico es un surfactante aniónico seleccionado de perfluoro octanoato (PFOA o PFO), perfluoro octanosulfonato (PFOS), dodecil sulfato de sodio (SDS), lauril sulfato de amonio, y otras sales de alquil sulfato, laureth sulfato de sodio y benceno sulfonato de alquilo o mezclas de los mismo.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7 en donde el surfactante aniónico es SDS en una cantidad de entre 1.% y 5%, preferiblemente entre 1% y 4.5% en peso seco de la composición total.

9. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la cual la fase oleosa comprende al menos un aceite que tiene un HLB bajo en el rango de a 1, y el solubilizador tiene un HLB alto en el rango de 1 a 2.

1. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9 en donde el aceite que tiene un HLB bajo es seleccionado de triglicéridos de cadena media, linoleoil macrogolglicéridos (polioxilglicéridos), caprilocaproil macrogolglicéridos y triglicéridos caprílico/cápricos.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9 en donde el solubilizador de HLB alto es seleccionado de aceites de castor polietoxilados (éteres de polietilen glicol).

12. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9, 1 y 11 en donde la fase oleosa comprende al menos un cosolvente seleccionado de 2-(2-etoxietoxi)etanol y polietilen glicol.

13. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, reivindicación 1 o reivindicación 11 en donde la relación de aceite de HLB bajo a solubilizador de HLB alto están en el rango de 1-4:1, preferiblemente 1.2-3.:1 en peso.

14. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el principio activo es seleccionado de:

(a) ingredientes activos insolubles por ejemplo nifedipina; ingredientes activos solubles en lípidos por ejemplo genfibrizol; y captopril.

(b) omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones utilizados en el tratamiento de antiúlcera; e ingredientes activos para el tratamiento o prevención de infección por H. pylori;

(c) terfenadina; captopril, ciclosporina, calcitonina, heparinas y heparinoides; lacticina;

(d) agentes cardiovasculares, agentes para la disminución de lípidos, agentes antidiabéticos por ejemplo activadores de PPAR-gamma por ejemplo rosiglitazona o pioglitazona, antiepilépticos, antiinfecciosos (incluyendo antibióticos por ejemplo lantibióticos y bacteriosinas), agentes antifúngicos, agentes antivirales, agentes antipsicóticos, inmunosupresores, inhibidores de la proteasa y péptidos cíclicos; y

(e) hormonas, analgésicos, agentes antimigraña, agentes anticoagulantes, medicaciones dirigidas al tratamiento de enfermedades y condiciones del sistema nervioso central, antagonistas de narcóticos, inmunosupresores, inmunoestimuladores, agentes usados en el tratamiento de SIDA, agentes quelantes, agentes antianginales, agentes para quimioterapia, sedantes, antineoplásicos, prostaglandinas, agentes antidiuréticos; y NSAID.

15. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el principio activo está incluido en al menos una parte de la fase oleosa, por ejemplo en gotitas de aceite que comprenden gotitas de emulsión agua en aceite.

16. Una composición de acuerdo con la reivindicación 15 en donde el principio activo es soluble en la fase oleosa, y la fase oleosa comprende preferiblemente triglicéridos de cadena media.

17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16 en la cual el principio activo es ciclosporina.

18. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde uno o más principios activos están incorporados en la fase acuosa.

19. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la forma de una miniperla, preferiblemente una miniperla monolítica, en donde la miniperla tiene un diámetro que va de.5 mm a 5 mm y en donde la miniperla tiene opcionalmente capas adicionales de material sobre sí capas que comprenden el mismo o diferente principio activo y/o los mismos o diferentes excipientes.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 19 en la cual la miniperla tiene una cubierta, cubierta que comprende preferiblemente una o más sustancias de una naturaleza polimérica.

21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 donde la cubierta comprende etilcelulosa opcionalmente en asociación con un agente de emulsificación tal como oleato de amino y/o opcionalmente en asociación con un plastificante, tal como sebacato de dibutilo o triglicéridos de cadena media.

22. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 21 en donde el recubrimiento comprende una combinación de etilcelulosa y un polisacárido seleccionado de sulfato de condroitina, pectina, dextrano, goma guar, amilosa y quitosano.

23. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 22 en donde dicha cubierta es una segunda cubierta por fuera de una primera cubierta.

24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 23 en donde la primera cubierta comprende una mezcla de hipromelosa, dióxido de titanio y polietilen glicol y la segunda cubierta comprende una combinación de materiales de recubrimiento de etilcelulosa y pectina.

25. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes la cual comprende adicionalmente un excipiente seleccionado de caprato de sodio, dodecanoato de sodio, palmitato de sodio, SNAC y quitosano, ácidos grasos, ásteres de ácidos grasos, poliéteres, sales biliares, fosfolípidos, poliglucósidos de alquilo, antioxidantes (por ejemplo ácido ascórbico) y/o donantes de óxido nítrico.

26. Una composición de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 13 y reivindicaciones 15 a 25 en donde el principio activo es seleccionado de: ciclosporina; tacrolimus; sirolimus,; un inhibidor de la hidroxilasa por ejemplo un inhibidor de la propil hidroxilasa o un inhibidor de la asparaginil hidroxilasa por ejemplo DMOG, hidralazina, FG-4497 y FG 495; un bloqueador del canal de iones, por ejemplo nimodipina, un opioide, por ejemplo morfina o sulfato de morfina; un modulador de la constipación inducida por opioides, por ejemplo un antagonista del receptor periférico de opioides por ejemplo metilnaltrexona, naltrexona o naloxona; y un anticuerpo por ejemplo infliximab, natalizumab o bevacizumab.

27. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para uso en la liberación en el colon del principio activo, preferiblemente ciclosporina, por administración oral.

28. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el principio activo es ciclosporina.

29. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento de una enfermedad del tracto gastrointestinal por administración oral de la composición.

3. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la forma de una miniperla, preferiblemente una miniperla que tiene una cubierta polimérica, y en donde el principio activo comprende ciclosporina, para uso en la administración en el colon de ciclosporina en el tratamiento de una enfermedad del colon tal como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, y GVHD, incluyendo GI-GVHD.

31. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el recubrimiento comprende una combinación de

(i) etilcelulosa formulada opcionalmente con un agente de emulsificación, por ejemplo, oleato de amonio y/o un plastificante por ejemplo, sebacato de dibutilo o triglicéridos de cadena media); y

(ii) Sulfato de condroitina, pectina, dextrano, goma guar, amilasa o quitosano.

32. Una composición de acuerdo con la reivindicación 2 en donde la fase oleosa comprende al menos un cosolvente el cual es 2-(2-etoxi) etanol, el material de matriz polimérico soluble en agua comprende gelatina, y el principio activo es ciclosporina.

33. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la fase oleosa y la fase acuosa se mezclan en una proporción en el rango de 1:6-1.

34. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en la fase acuosa es preparada por la adición de 1-5% de sorbitol,.8-1% de surfactante aniónico y 15-25 % de gelatina a 75-85% de agua para formar una solución de gelatina.

35. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la fase oleosa es preparada por la adición de cosolvente, solubilizador, 25-27% de ciclosporina y opcionalmente un solvente volátil o no volátil al aceite; opcionalmente en donde los componentes de la fase oleosa son agregados a temperatura ambiente con agitación hasta clarificación.

36. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 la cual es una miniperla no cubierta que comprende:

Ciclosporina en una cantidad de 8-12 mg/g;

2-(2-etoxietoxi)etanol en una cantidad de 15-19 mg/g;

Aceite de castor polietoxilado en una cantidad de 8-12 mg/g;

Triglicérido caprílico/cáprico en una cantidad de 2-6 mg/g;

SDS en una cantidad de 15-5 mg/g:

D-sorbitol en una cantidad de 3-8 mg/g; y Gelatina en una cantidad de 45-55 mg/g.

37. El uso de una emulsión para hacer una composición que comprende un principio activo, comprendiendo el uso:

i) mezclar una fase oleosa con una fase acuosa para formar una emulsión; en donde

a. la fase oleosa comprende al menos un aceite y al menos un solubilizador; y

b. la fase acuosa comprende un material de matriz polimérico soluble en agua y un surfactante aniónico, estando el surfactante aniónico en una cantidad de.1% a 5%, en particular entre 1.% y 5% y preferiblemente dentro de un rango de

2% a 4%, como proporción de peso seco de la composición; y luego

hacer que la emulsión solidifique exponiendo las gotitas de la emulsión a un medio de solidificación.