Composiciones famacéuticas de ciclosporina.

Una composición oral de ciclosporina que comprende minicápsulas que tienen un núcleo que comprendeciclosporina en una forma líquida solubilizada,

teniendo las minicápsulas un perfil de liberación para liberar laciclosporina presolubilizada al menos en el colon, para usarla en: el tratamiento de enfermedades del colonespecialmente de las enfermedades inducidas por inflamación o isquemia, enfermedades isquémicas del intestino,enterocolitis necrotizante, enfermedades celiacas o proctitis, colitis ulcerativa y/o enfermedad de Crohn; y/o eltratamiento o la prevención de la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad del injerto contra el huésped talcomo la enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal, y/o el síndrome del intestino irritable.

Composiciones farmacéuticas de ciclosporina La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de ciclosporina

Introducción Las ciclosporinas forman una clase de polipéptidos que presentan generalmente actividad inmunosupresora y antiinflamatoria. La ciclosporina más conocida generalmente es la ciclosporina A. Otras formas de ciclosporina incluyen la ciclosporina B, C, D y G, y sus derivados. Se debería comprender que en la presente memoria, los términos “ciclosporina” o “ciclosporinas” se refieren, como se usan en la presente memoria, a cualquiera de los diferentes derivados de las ciclosporinas o sus profármacos, o a cualquier mezcla de los anteriores.

La ciclosporina A es un material hidrofóbico que presenta una biodisponibilidad pequeña. Para mejorar la solubilidad acuosa de la ciclosporina A hidrofóbica, las formulaciones líquidas orales actualmente en el mercado se emulsionan usando una mezcla de aceites, etanol, un triglicérido y un tensioactivo (patente estadounidense Nº 4.388.307) . Aunque resuelven el problema de la solubilidad, estas formulaciones presentan varias dificultades, tales como un sabor desagradable que no es aceptable para la terapia a largo plazo. Por lo tanto, el uso de formas de dosificación en cápsulas de gelatina blanda enmascara el sabor de la disolución y además permite unificar la dosis.

La biodisponibilidad de estas formulaciones líquidas o de la formulación en cápsulas de gelatina blanda que contienen etanol, aceites y el tensioactivo Labrafil, es pequeña y variable, y se ha informado de que es de aproximadamente 30%. La patente estadounidense Nº 5.342.625 reivindica una formulación mejorada de ciclosporina en forma de un preconcentrado en microemulsión. Además de la ciclosporina, esta formulación precisa una fase hidrofílica, una fase lipofílica y un tensioactivo. Se reivindica que el preconcentrado en emulsión proporciona una biodisponibilidad mejorada. Como la ciclosporina tiene un índice terapéutico estrecho y una vida media pequeña, para proporcionar una protección adecuada durante 24 horas debe administrarse dos veces al día.

La ciclosporina A, disponible en forma de cápsulas de gelatina blanda o de suspensión oral, está indicada para la prevención del rechazo de órganos en el caso de trasplantes de riñón, hígado y corazón, para el tratamiento de artritis reumatoide (AR) activa grave y psoriasis en placas recalcitrante grave. Otras indicaciones potenciales incluyen la enfermedad de Bechet, anemia, síndrome nefrótico y enfermedad del injerto contra el huésped (GVHD) , incluyendo la enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal (GI-GVHD) . Además, varias otras enfermedades se pueden beneficiar del tratamiento con ciclosporina A (Landford et al. (1998) Ann. Intern. Med. 128: 1021-1028) .

En función de su variabilidad intra-sujetos pequeña y la necesidad de una administración de dos veces al día, la nefrotoxicidad y hepatotoxicidad importantes, relacionadas con la dosis, son efectos secundarios asociados con la utilización a largo plazo de la ciclosporina A. Se sabe que cuando la ciclosporina A se administra por vía intravenosa es eficaz en el tratamiento de la colitis ulcerativa refractaria (D’Haens et al., Gastroenterology 2001; 120: 13231329) . En un estudio por Sandborn et al. (J. Clin. Pharmacol. 1991; 31: 76-80) se determinó la absorción sistémica relativa de la ciclosporina después de la administración oral e intravenosa, así como en enemas con base oleosa y acuosa. En función de las concentraciones despreciables de ciclosporina en plasma encontradas después de la administración del enema, se sugirió que la ciclosporina, incluso aunque esté disuelta, se absorbe muy poco en el colon. Sin embargo, los enemas demostraron una eficacia considerable en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (Ranzi et al., Lancet 1989; 2: 97) . La ciclosporina administrada oralmente presentó una eficacia muy limitada en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.

El documento WO 98/050033 describe el tratamiento o prevención de procesos y enfermedades inflamatorias en perros asociados con la actividad de la ciclo-oxigenasa 2 (COX-2) inducible, reduciendo o eliminando al mismo tiempo los efectos secundarios no deseables asociados con la inhibición simultánea de la actividad de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) inhibiendo selectivamente la actividad COX-2 con respecto a la actividad COX-1, donde la relación de selectividad o la inhibición de la actividad COX-2:COX-1 es al menos 3:1 en función de los niveles de inhibición ex vivo medidos en la sangre completa; el inhibidor es un miembro elegido entre el grupo de compuestos anti-inflamatorios que consisten esencialmente en los derivados del ácido salicílico, derivados del p-aminofenol, ácidos indol- e inden-acético, ácidos heteroarilacéticos, ácidos arilpropiónicos, ácidos antranílicos, ácidos enólicos y alcanonas; en particular, el inhibidor comprende el enantiómero (+) - (S) del ácido 6-cloro-a-metil-9H-carbazol-2acético.

El documento EP 0650721 describe un concentrado en microemulsión que contiene ciclosporina como un ingrediente activo, dimetilisosorbida como co-tensioactivo, aceite y un tensioactivo que es adecuado para la formulación de una cápsula blanda para la administración oral. En el concentrado en microemulsión según la presente invención, la ciclosporina, la dimetilisosorbida, el aceite y el tensioactivo están presentes en la relación de 1:1-5:1-5:2-10, y preferiblemente en la relación 1:2-4:2-5:2-7 en peso. Como la dimetilisosorbida no presenta esencialmente ninguna propiedad de permeación de membrana, la preparación de cápsulas blandas según la presente invención es excepcionalmente estable en comparación con las cápsulas blandas que contienen etanol, propilenglicol, transcutol, glicofurol, etc. como co-tensioactivo según la técnica anterior, y proporciona además una ventaja en cuanto a que el efecto farmacéutico, la apariencia y el contenido de la composición en la cápsula blanda según la presente invención no cambian.

El documento EP 0760237 describe sustancias farmacéuticamente activas insolubles en agua, tal como ciclosporina, formuladas para la administración en forma de una microemulsión de aceite en agua en la que la sustancia activa está totalmente disuelta en las partículas de aceite dispersas. El aceite son glicéridos de ácidos grasos de C8 a C20 de aceites vegetales, y lecitina y se incluyen otros tensioactivos para formar y estabilizar la microemulsión en la que la fase hidrofílica comprende propilenglicol. Se puede usar un preconcentrado que comprende los componentes anteriores pero sin ninguna fase hidrofílica para elaborar las composiciones, que son más adecuadamente cápsulas de gelatina blanda o fluidos para la administración oral. Los glicéridos son preferiblemente de aceite de ricino, aceite de coco o aceite de cacahuete.

El documento EP 0789561 describe formulaciones orales mejoradas de ciclosporina que tienen una biodisponibilidad elevada, siendo las minicápsulas capaces de administrarse en cápsulas duras o nanopartículas. En las formulaciones expuestas, la ciclosporina se administra en un vehículo oralmente aceptable que comprende al menos un disolvente de alcanol de 2 a 3 átomos de carbono combinado con al menos un tensioactivo no iónico. Las formulaciones expuestas pueden comprender adicionalmente al menos un codisolvente, donde los codisolventes de interés incluyen ácidos grasos y dioles. Las formulaciones expuestas encuentran su uso en la terapia inmunosupresora.

El documento GB 2222770 describe composiciones farmacéuticas que comprenden ciclosporina, por ejemplo ciclosporina o [Nva]2-ciclosporina, en forma de “preconcentrado en microemulsión” y microemulsión. Las composiciones comprenden generalmente (1.1) un diéter o éter parcial de alquilo C1-5 o tetrahidrofurfurilo con un mono- o poli-oxialcanodiol de bajo peso molecular como componente hidrofílico. También se proporcionan composiciones que comprenden una ciclosporina y (1.1) y, de forma adecuada, también un monoéster de sacárido, por ejemplo monolaurato de rafinosa o sacarosa. Las formas de dosificación incluyen formulaciones tópicas y, en particular, formas de dosificación oral.

Resumen de la invención Según la invención, se proporciona una composición oral de ciclosporina que comprende minicápsulas que tienen un núcleo que contiene ciclosporina en forma líquida solubilizada, teniendo las minicápsulas un perfil de liberación para liberar la ciclosporina presolubilizada al menos en el colon, para usarla en: el tratamiento de enfermedades del colon especialmente en las enfermedades inducidas por inflamación o isquemia,... [Seguir leyendo]

1. Una composición oral de ciclosporina que comprende minicápsulas que tienen un núcleo que comprende ciclosporina en una forma líquida solubilizada, teniendo las minicápsulas un perfil de liberación para liberar la ciclosporina presolubilizada al menos en el colon, para usarla en: el tratamiento de enfermedades del colon especialmente de las enfermedades inducidas por inflamación o isquemia, enfermedades isquémicas del intestino, enterocolitis necrotizante, enfermedades celiacas o proctitis, colitis ulcerativa y/o enfermedad de Crohn; y/o el tratamiento o la prevención de la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad del injerto contra el huésped tal como la enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal, y/o el síndrome del intestino irritable.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que la minicápsula tiene una o varias capas.

3. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que las minicápsulas tienen un perfil de liberación para liberar también la ciclosporina presolubilizada en el íleon y/o en el intestino delgado.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la ciclosporina es ciclosporina A, en la que opcionalmente la ciclosporina A está presente en el núcleo en una cantidad de 2, 5 a 25% p/p, preferiblemente en una cantidad de 2, 5 a 10% p/p.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para usarla en el tratamiento de la colitis ulcerativa o la enfermedad de Crohn que tiene un perfil de disolución, cuando se ensaya con un dispositivo U.S.P. de tipo II (paletas) a 37ºC y 50 rpm, en una disolución tampón de pH 6, 8, como sigue: hasta 4 horas: menos de o igual a aproximadamente 20% del fármaco liberado; 6 horas: menos de o igual a aproximadamente 35% del fármaco liberado; 8 horas: menos de o igual a aproximadamente 50% del fármaco liberado; 12 horas: menos de o igual a aproximadamente 60% del fármaco liberado; 18 horas: menos de o igual a aproximadamente 75% del fármaco liberado; y 24 horas: de aproximadamente 25% a aproximadamente 100% del fármaco liberado.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usarla en el tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal que tiene un perfil de disolución, cuando se ensaya con un dispositivo U.S.P. de tipo II (paletas) a 37ºC y 50 rpm, en una disolución tampón de pH 6, 8, como sigue: 1 hora: menos de o igual a 20% del fármaco liberado; 4 horas: menos de o igual a aproximadamente 35% del fármaco liberado; 6 horas: menos de o igual a aproximadamente 50% del fármaco liberado; 12 horas: menos de o igual a aproximadamente 60% del fármaco liberado; 16 horas: menos de o igual a aproximadamente 75% del fármaco liberado; y 24 horas: de aproximadamente 25% a aproximadamente 100% del fármaco liberado.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el revestimiento de liberación modificada se aplica a una envoltura de las minicápsulas, donde se usa opcionalmente un material polimérico para obtener la liberación modificada, por ejemplo cualquier combinación de los polímeros con base acrílica, metacrílica y de etilcelulosa disponibles comercialmente (tales como las series Eudragit y Surelease®) así como otros polímeros con polisacáridos naturales.

8. Una composición según la reivindicación 7 en la que el material polimérico es un metacrilato, etilcelulosa o un compuesto de metacrilato y etilcelulosa.

9. Una composición según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en la que el revestimiento incluye un agente mejorador de la disolución que es degradado por las bacterias normalmente presentes en el tracto gastrointestinal inferior, por ejemplo en la que el agente mejorador de la disolución se elige entre uno o más entre pectina, amilosa y alginato o sus derivados.

10. Una composición según la reivindicación 7, la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que el núcleo comprende ciclosporina A, un disolvente, un agente de solubilización y un emulsionante.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la minicápsula se puede obtener mediante la utilización de la tensión superficial de disoluciones diferentes en un procedimiento en el que se eyectan una disolución del núcleo y una disolución de la envoltura a través de un orificio o de una boquilla que tiene uno o más orificios, de cierto diámetro, y se someten a frecuencias específicas y flujo gravitacional, toman una forma esférica y entran en un flujo de aire de enfriamiento o en una disolución de enfriamiento o de endurecimiento y la disolución de la envoltura exterior se gelifica o se solidifica.

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende una cápsula de gelatina dura, una pulverización o un comprimido que contienen las minicápsulas, en la que opcionalmente las minicápsulas comprenden además excipientes para aumentar el potencial terapéutico de la ciclosporina en el íleon y en el colon, en la que opcionalmente los excipientes son para aumentar el potencial terapéutico de la ciclosporina en el íleon y en el colon y se eligen entre uno o más limitadores de la absorción, tensioactivos, cotensioactivos, codisolventes, aceites esenciales tales como aceites omega 3, extractos vegetales naturales tales como neem, resinas de intercambio iónico, antioxidantes, poliéteres, estabilizantes, conservantes, grupos de unión de conjugación degradables por bacterias tales como los enlaces azo, polisacáridos tales como la amilosa, goma guar, pectina, quitosán, inulina y ciclodextrinas.

13. El uso de una ciclosporina en la elaboración de un medicamento para usarlo en: el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad del injerto contra el huésped tal como la enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal, y/o el síndrome del intestino irritable; y/o en el tratamiento de la colitis ulcerativa y/o la enfermedad de Crohn, elaborándose el medicamento encapsulando la ciclosporina, sola o en cualquier combinación, en minicápsulas o miniesferas que dirigen la liberación hasta al menos el colon.

14. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la ciclosporina es para usarla en combinación con otra sustancia terapéutica o profilácticamente activa, en la que opcionalmente el otro compuesto farmacéutico activo se elige entre los inhibidores de la calcineurina, por ejemplo abetimus, deforolimus, everolimus, gusperimus, pimecrolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus, glucocorticosteroides; citostáticos, por ejemplo anakinra, azatioprina, eflunomida, metotrexato, ácido micofenólico, talidomida; anticuerpos, por ejemplo anti-CD3 OKT3 dirigido a los receptores de linfocitos T; sirolimus; interferones; opioides; proteínas de enlace al TNF-a, por ejemplo infliximab, etanercept, adalimumab, curcumina y catechinas; y el ácido de micofenolato mofetilo; en la que opcionalmente el otro compuesto farmacéutico activo se elige entre algunos extractos naturales, por ejemplo aceite de neem, aloe vera, tripala, cúrcuma y otros aceites esenciales, por ejemplo EPA, DHA, ácido linoleico conjugado (CLA) y otros de sus derivados; extractos vegetales, por ejemplo extractos de bayas por ejemplo arándano, aqui, lípidos resorcinólicos/fenólicos, resveratrol, flavanoides y sus derivados, solos o en combinación; proteínas, péptidos terapéuticos, vacunas, anticuerpos o sus fragmentos; y opcionalmente además el otro compuesto farmacéutico activo se elige entre uno cualquiera o una combinación de tacrolimus, sirolimus, hidralazina, DMOG, inhibidores de la propil- y/o asparaginil hidroxilasa, EPA, DHA, extractos vegetales naturales, extractos marinos naturales u otras sustancias biológicas y activas, por ejemplo constructos de siRNA.

15. Una composición según la reivindicación 14, en la que la sustancia terapéutica o profilácticamente activa se elige entre la hidralazina, DMOG y otros inhibidores de la propil-y/o asparaginil hidroxilasa.

16. Una composición según la reivindicación 14 ó 15, en la que la ciclosporina y la sustancia terapéutica o profilácticamente activa están encapsuladas en combinación en minicápsulas o miniesferas.

17. Una composición según la reivindicación 14, en la que el otro compuesto farmacéutico activo es una sustancia moduladora inmunológica, por ejemplo un antígeno, adyuvante, emulsión, aceite o molécula pequeña y que es para usarla como una vacuna, modulador de la tolerancia oral o modulador de alérgenos.

18. Una formulación oral de ciclosporina que comprende una dosis de una ciclosporina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y la liberación de la ciclosporina en el íleon y/o en el colon, para usarla en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, por ejemplo colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn o enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal, estando la formulación en forma de minicápsulas, rellenas de un sólido, un semisólido o un líquido, que comprenden una o más capas, teniendo las minicápsulas un perfil de liberación para liberar la ciclosporina presolubilizada en el íleon y/o en el colon.

19. Una formulación según la reivindicación 18 que es para usarla en el tratamiento o la prevención de la enfermedad del injerto contra el huésped gastrointestinal y proporciona una liberación sustancial a lo largo de todo el tracto gastrointestinal completo desde el intestino delgado hasta el colon.