Composición basada en fexofenadina y procedimiento de preparación para la misma.

Composición de fexofenadina que comprende (a) un centro granular formado por granos de principio activo agregados en presencia de un aglutinante y opcionalmente de un lubricante o preferiblemente de un diluyente,

y (b) una capa para revestir dicho centro granular formado por una matriz grasa, composición en la que:

la fexofenadina representa al menos 10%, preferiblemente 15% o incluso 20% en peso con relación al peso de la composición; el principio activo representa no más de 90%, preferiblemente no más de 60% o 50% en peso con relación al peso de la composición, o incluso menos de 40% en peso con relación al peso de la composición, preferiblemente el principio activo representa de 20% a 40% con relación al peso de la composición;

la matriz grasa representa de 50% a 85% en peso de la composición, comprendiendo la matriz grasa opcionalmente un adyuvante, preferiblemente elegido de agentes hidrófilos, tensioactivos o mezclas de los mismos, y representando estos adyuvantes menos de 10% en peso de la composición y preferiblemente de 1% a 3% en peso con relación al peso de la composición;

el aglutinante, preferiblemente un agente hidrófilo elegido de polímeros hidrófilos y agentes de fusión en caliente, representa de 0,2% a 18% en peso con relación al peso de la composición, preferiblemente el aglutinante representa menos de 18% en peso para un agente de fusión en caliente, o incluso, preferiblemente, el aglutinante representa menos de 10% en peso para un polímero hidrófilo con relación al peso de la composición;

el diluyente, si es necesario, como material de relleno representa un contenido de 0 a 78,8%, preferiblemente de 0 a 39% y preferiblemente de 5% a 15% en peso con relación al peso de la composición;

el lubricante, si es necesario, como agente de flujo representa un contenido de 0 a 1,8% con relación al peso de la composición.

Composición basada en fexofenadina y procedimiento de preparación para la misma Campo de la invención

La presente invención se refiere a gránulos de fexofenadina, a una composición que los contiene y a un procedimiento de revestimiento por fusión en caliente de fexofenadina. La invención también se refiere a una formulación que comprende una composición de fexofenadina.

Técnica anterior y problema previo

La fexofenadina se caracteriza por las propiedades organolépticas o fisicoquímicas, en particular su fuerte amargor que es deseable enmascarar. El procedimiento de revestimiento por fusión en caliente de fexofenadina permite así el enmascaramiento eficaz de su sabor amargo sin, sin embargo, frenar inaceptablemente su disolución.

En el campo del enmascaramiento del sabor de los principios activos que tienen un sabor inaceptable se han realizado muchas pruebas, que usan tecnologías convencionales: granulación, revestimiento en un lecho de aire fluidizado, etc. Los excipientes probados estaban compuestos por polímeros: principalmente derivados de celulosa (HPC, HPMC, EC) y derivados de ácido metacrílico (gama Eudragit) y derivados de poli(acetato de vinilo). Estas pruebas tropiezan a menudo con un enmascaramiento del sabor insuficiente.

A este respecto, la patente EP 1458387 describe comprimidos bucodispersables que comprenden gránulos de fexofenadina que comprenden una mezcla de excipientes particulares. Los gránulos descritos son gránulos revestidos que contienen microcristales de fexofenadina y aglutinantes. Estos gránulos se obtienen mediante granulación simple del principio activo con aglutinantes, tales como derivados de ácido metacrílico.

La Patente US 6113942 describe comprimidos que comprenden fexofenadina en forma de gránulos. Los gránulos se obtienen mezclando diversos componentes, seguido por granulación simple.

Por otra parte, también se han usado tecnologías más innovadoras en el contexto del enmascaramiento del sabor, tales como microencapsulación a través de un procedimiento en una fase de CO2 supercrítica o a través de un método de coacervación simple o complejo. Se encuentran así los mismos polímeros de enmascaramiento mencionados anteriormente, junto con excipientes menos convencionales tales como quitosano, alginatos y gelatina. Las principales desventajas encontradas en estas tecnologías son la implantación y la viabilidad industriales.

En el mismo enfoque, se probaron procedimientos de secado por pulverización y enfriamiento por pulverización.

Esta última técnica, de "enfriamiento por pulverización", descrita en el documento WO 24/58 137 consiste en fundir una matriz grasa y en incorporar el principio activo en la misma. Este principio activo bien se disuelve o bien se dispersa en la fase grasa, compuesta por ácidos grasos, una mezcla de ésteres de ácidos grasos, por alcoholes grasos o por ceras.

A continuación, la masa fundida se transporta, a través de una bomba peristáltica, a una tobera para dos fluidos en la que se pulveriza como gotículas más o menos finas (dependiendo de los parámetros aplicados). Finalmente, las gotículas se enfrían con una corriente de aire frío en la cámara de pulverización y se convierten en gránulos sólidos que contienen el principio activo dispersado a través de la matriz grasa.

Aunque este procedimiento de enfriamiento por pulverización hace posible obtener formulaciones farmacéuticas con un enmascaramiento del sabor satisfactorio, mientras que al mismo tiempo asegura que la disolución del principio activo no se ralentice en medio ácido, sin embargo sigue habiendo un problema sin resolver de termoestabilidad física del producto obtenido. De forma similar, este procedimiento sigue siendo incompatible con principios activos que son termosensibles por naturaleza.

Además, en el contexto de este procedimiento de enfriamiento por pulverización, la concentración de principio activo en la composición está limitada por la viscosidad de la solución o suspensión que se va a pulverizar, lo que reduce mucho el contenido de principio activo de la composición final. Solo se pueden obtener composiciones con una dosis baja de principio activo, es decir composiciones que comprenden una cantidad de principio activo que no supera 3% en peso en la composición final.

Por otra parte, el uso de un procedimiento de revestimiento por fusión en caliente se describió en el documento WO 2/776. Dicho documento describe el uso de esta tecnología para revestir principios activos termosensibles en la forma de partículas sólidas que no se granulan de antemano. Las cantidades de revestimiento buscadas son bajas y no permiten un enmascaramiento satisfactorio del sabor de principios activos muy desagradables.

Como resultado, el uso del procedimiento de revestimiento por fusión en caliente descrito en dicho documento no es adecuado para obtener un enmascaramiento suficientemente eficaz del sabor y el olor de un principio activo caracterizado por un fuerte amargor y un fuerte olor, especialmente un enmascaramiento que sea suficiente para permitir la ingestión del médicamente por un niño.

El Solicitante ha encontrado ahora un nuevo procedimiento mejorado para resolver estas desventajas y en particular para obtener una composición de fexofenadina en la forma de gránulos revestidos que enmascaran el sabor amargo de la fexofenadina.

Sumario de la invención

El objetivo de la invención es proponer una composición de fexofenadina en la forma de gránulos revestidos y un procedimiento para preparar dicha composición, que resuelvan las desventajas mencionadas anteriormente.

El problema resuelto por este método de fabricación, que comprende la formulación con la ayuda de matrices grasas, es el del enmascaramiento del sabor de la fexofenadina, mientras que al mismo tiempo se obtiene una liberación in vitro de fexofenadina relativamente rápida (por ejemplo una liberación mínima de 7% del principio activo en 6 minutos).

Además, la concentración máxima de principio activo que se puede usar en este procedimiento no está limitada, el producto así obtenido puede así ser altamente dosificado, es decir se pueden obtener composiciones que pueden comprender una cantidad de principio activo que supera 3% en peso en la composición final. Esto hace posible reducir apreciablemente las dosis de productos que se van a administrar al paciente, en particular a niños pequeños o a ancianos.

Según un primer aspecto, esta invención se refiere a una composición de fexofenadina que comprende (a) un centro granular formado por granos de fexofenadina agregados en presencia de un aglutinante y opcionalmente de un dlluyente o lubricante, y (b) una capa para revestir dicho centro granular formado por una matriz grasa, composición en la que:

la fexofenadina representa al menos 1%, preferiblemente 15% o incluso 2% en peso con relación al peso de la composición; la fexofenadina representa no más de 9%, preferiblemente no más de 6% o 5% en peso con relación al peso de la composición, o incluso menos de 4% en peso con relación al peso de la composición, preferiblemente la fexofenadina representa de 2% a 4% con relación al peso de la composición;

la matriz grasa representa más de 1% en peso, preferiblemente de 5% (inclusive) a 85% (Inclusive) en peso de la composición, comprendiendo la matriz grasa opclonalmente un adyuvante, preferiblemente elegido de agentes hidrófilos, tensloactivos o mezclas de los mismos, y representando estos adyuvantes menos de 1% en peso de la composición y preferiblemente de 1% a 3% en peso con relación al peso de la composición;

el aglutinante, preferiblemente un agente hidrófilo elegido de polímeros hidrófilos y agentes de fusión en caliente, representa de ,2% a 18% en peso con relación al peso de la composición, preferiblemente el aglutinante representa menos de 18% en peso para un agente de fusión en caliente, o incluso, preferiblemente, el aglutinante representa menos de 1% en peso para un polímero hidrófilo con relación al peso de la composición;

el diluyente, si es necesario, como material de relleno representa un contenido de a 78,8%, preferiblemente de a 39% y preferiblemente de 5% a 15% en peso con relación al peso de la composición;

el lubricante, si es necesario, como agente de flujo representa un contenido de a 1,8% con relación al peso de la composición.

El porcentaje en peso se expresa con relación al peso de la composición de fexofenadina en forma de gránulos revestidos, a menos que se mencione otra cosa.

Preferiblemente, el aglutinante es un polímero hidrófilo, preferiblemente elegido del grupo de derivados de celulosa (hidroxipropilcelulosa o etilcelulosa),... [Seguir leyendo]

1. Composición de fexofenadina que comprende (a) un centro granular formado por granos de principio activo agregados en presencia de un aglutinante y opcionalmente de un lubricante o preferiblemente de un diluyente, y (b) una capa para revestir dicho centro granular formado por una matriz grasa, composición en la que:

la fexofenadina representa al menos 1%, preferiblemente 15% o incluso 2% en peso con relación al peso de la composición; el principio activo representa no más de 9%, preferiblemente no más de 6% o 5% en peso con relación al peso de la composición, o incluso menos de 4% en peso con relación al peso de la composición, preferiblemente el principio activo representa de 2% a 4% con relación al peso de la composición;

la matriz grasa representa de 5% a 85% en peso de la composición, comprendiendo la matriz grasa opcionalmente un adyuvante, preferiblemente elegido de agentes hidrófilos, tensioactivos o mezclas de los mismos, y representando estos adyuvantes menos de 1% en peso de la composición y preferiblemente de 1% a 3% en peso con relación al peso de la composición;

el aglutinante, preferiblemente un agente hidrófilo elegido de polímeros hidrófilos y agentes de fusión en caliente, representa de ,2% a 18% en peso con relación al peso de la composición, preferiblemente el aglutinante representa menos de 18% en peso para un agente de fusión en caliente, o incluso, preferiblemente, el aglutinante representa menos de 1% en peso para un polímero hidrófilo con relación al peso de la composición;

el diluyente, si es necesario, como material de relleno representa un contenido de a 78,8%, preferiblemente de a 39% y preferiblemente de 5% a 15% en peso con relación al peso de la composición;

el lubricante, si es necesario, como agente de flujo representa un contenido de a 1,8% con relación al peso de la composición.

2. Composición de fexofenadina según la invención 1, en la que dicha matriz grasa está formada por ácidos grasos saturados de cadena de carbonos larga C14 a C22 y preferiblemente C16 a C18, puros o como mezclas, y/o los correspondientes alcoholes grasos de los mismos, y el aglutinante se elige de polímeros hidrófilos.

3. Composición de fexofenadina según la reivindicación 2, en la que dicha matriz grasa está formada por ácido esteárico.

4. Composición de fexofenadina según una de las reivindicaciones 1, 2 y 3, en la que dicha matriz grasa comprende un adyuvante elegido del grupo de tensioactivos (fosfolípido, polisorbato, laurilsulfato), excipientes hidrófilos tales como sacarosa, polioles, celulosa, lactosa, sílice, fosfato dicálcico, carbonatas, almidón, macrogoles, agentes que son solubles a pH ácido (derivados metacrílicos), puros o como mezclas, preferiblemente fosfolípidos.

5. Composición de fexofenadina según la reivindicación 4, en la que el adyuvante es lecitina de soja.

6. Composición de fexofenadina según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el adyuvante es un tensioactivo que representa menos de 1% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, preferiblemente de 1% a 3%, o incluso de 1% a 2%, en peso con relación al peso de la composición.

7. Composición de fexofenadina según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el aglutinante es povidona y el diluyente es almidón de maíz.

8. Composición de fexofenadina según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la cantidad de fexofenadina representa más de 1% en peso y varía hasta 9% en peso con relación al peso de la composición.

9. Composición de fexofenadina según una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la cantidad de fexofenadina representa más de 1% en peso de la composición y la matriz grasa comprende un adyuvante.

1. Procedimiento para preparar una composición de fexofenadina como la definida según una de las reivindicaciones 1 a 9, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

E1) preparación del centro granular pulverizando una solución acuosa, una solución orgánica o una mezcla de las mismas que comprende un aglutinante o pulverizando un aglutinante fundido sobre la fexofenadina sola o como una mezcla con un lubricante y/o preferiblemente un diluyente;

E2) revestir por pulverización sobre los gránulos una matriz grasa fundida de antemano en un recipiente de fusión a una temperatura de aproximadamente 1 a 2°C por encima de su punto de fusión;

E3) enfriamiento de la composición obtenida.

11. Procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 1, en el que:

la fexofenadina representa al menos 1% y no más de 9%, preferiblemente de 2% a 5%.

12. Procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 1, en el que:

la fexofenadina representa menos de 4% en peso, preferiblemente de 2% a 4% y ventajosamente de 3% a 4% con relación al peso de la composición, y

la matriz grasa representa de 5% a 6% en peso de la composición.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el tamaño de los gránulos revestidos obtenidos después de la etapa E3) es menor de 5 pm, preferiblemente menor de 35 pm, variando preferiblemente de 5 a 35 pm.

14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el tamaño de partícula del producto final en la etapa E3) se distribuye según el siguiente intervalo:

menos de 15% en peso de los gránulos revestidos son mayores de 5 pm;

más de 8% en peso, preferiblemente más de 9% en peso, de los gránulos revestidos están entre 35 y 5 pm, y; menos de 2% en peso, preferiblemente menos de 5% en peso, de los gránulos revestidos son menores de 5 pm.

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la solución acuosa u orgánica usada en la etapa E1 comprende, como aglutinante, un polímero hidrófilo, elegido preferiblemente del grupo de derivados de celulosa (hidroxipropilcelulosa o etilcelulosa), povidona (polivinilpirrolidona), sacarosa, gomas, almidones, gelatina, macrogoles (polietilenglicoles), que representan aproximadamente de 15% a 45% y preferiblemente de 2% a 4% en peso de dicha solución.

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 15, en el que la solución acuosa u orgánica usada en la etapa E1 pulverizada sobre la fexofenadina se mezcla con almidón de maíz.

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 16, en el que el porcentaje en peso del aglutinante que constituye el revestimiento del gránulo obtenido en la etapa E1 representa de 1% a 7% en peso con relación al peso de la composición para un polímero hidrófilo.

18. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 17, seguido por una etapa E4 de formulación de los

gránulos revestidos obtenidos en la etapa E3 con excipientes tales como dlluyentes, materiales de relleno,

modificadores de la viscosidad, desintegrantes, colorantes, edulcorantes, agentes de salivación, saborizantes, agentes conservantes, agentes humectantes, agentes efervescentes, lubricantes, tampones y secuestradores, para la fabricación de una formulación oral en la forma de una composición de gránulos para ser tragados para bolsitas, gránulos para una suspensión bebible, gránulos para comprimidos o gránulos para comprimidos bucodispersables.

19. Composición de fexofenadina que se puede obtener según el procedimiento descrito en una de las

reivindicaciones 1 a 18.

2. Composición farmacéutica que comprende la composición de fexofenadina que se describe en las

reivindicaciones 1 a 9 o que se puede preparar según el procedimiento que se describe en las reivindicaciones 1 a 18.

21. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque está en la forma de una bolslta que comprende una composición de gránulos para ser tragados o una bolsita para una suspensión bebible y caracterizada porque contiene uno o más excipientes, preferiblemente elegidos de diluyentes, modificadores de la viscosidad, secuestradores, tampones, agentes conservantes, lubricantes, agentes humectantes, agentes efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes de salivación y saborizantes, y mezclas de los mismos.

22. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque está en la forma de comprimidos, para ser masticados, tragados o chupados, o comprimidos bucodispersables con sabor enmascarado, y caracterizada porque contiene uno o más excipientes, preferiblemente elegidos de diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes de salivación, anestésicos, agentes humectantes, agentes conservantes, desintegrantes, colorantes, edulcorantes, saborizantes, y mezclas de los mismos.

23. Bolsita o comprimido según la reivindicación 21 o 22, caracterizados porque la relación en peso de la composición de fexofenadina que se define según una de las reivindicaciones 1 a 9 con relación a la cantidad en peso de excipiente en la bolsita o el comprimido varía de ,2 a ,8.

24. Uso de una composición de fexofenadina como la definida en una de las reivindicaciones 1 a 9 o preparada según el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de una composición farmacéutica que está en la forma de bolsitas que comprenden una composición de gránulos para ser tragados o para una suspensión bebible, comprimidos para ser masticados, comprimidos para ser tragados, comprimidos para ser chupados o comprimidos bucodispersables con sabor enmascarado.