Composición antitumoral.

Composición farmacéutica que comprende un paramixovirus aviar (APMV) para su uso en el tratamiento de un tumor en un mamífero,

en donde dicho tratamiento comprende la etapa de administrar una cantidad citotóxica de un primer APMV a dicho mamífero, seguido de la etapa de administrar una cantidad citotóxica de un segundo APMV a dicho mamífero en un periodo de 2-56 semanas desde dicha administración del primer AMPV y en donde dicho segundo APMV tiene una proteína HN que es inmunológicamente diferente de la del primer APMV, y en donde dicho Segundo APMV tiene adicionalmente una proteína F que es inmunológicamente diferente de la del primer APMV.

Composición antitumoral

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden el Paramixovirus Aviar (APMV) para su uso en el tratamiento de un tumor en un mamífero.

El virus de la enfermedad de Newcastle (NDV) es miembro de los paramixovirus aviares (APMV) que son los causantes de infección en diversas aves. El NDV pertenece a los APMV 1. La enfermedad se caracteriza por la inflamación de las vías respiratorias, el cerebro o el tracto gastrointestinal.

Se sabe desde hace muchas décadas que el virus de la enfermedad de Newcastle tiene otra característica bastante inesperada: por razones parcialmente desconocidas, tiene ciertos efectos antitumorales en mamíferos. Por lo tanto, junto al interés por la vacunación de las especies de aves, hay un creciente interés en el uso del virus de la enfermedad de Newcastle y otros paramixovirus en los tratamientos contra el cáncer, incluyendo tratamientos contra el cáncer humano.

Cuando el virus de la enfermedad de Newcastle se replica en seres humanos, hablando en términos generales, el virus no se comporta de forma virulenta. El síntoma mejor conocido en seres humanos infectados con NDV es una conjuntivitis leve. Este tipo de conjuntivitis la padecen normalmente los veterinarios que se implican por primera vez en la vacunación de grandes cantidades de pollos con NDV activo atenuado.

Sin embargo, por razones que no se entienden bien, la patogenicidad es mucho mayor para células tumorales mamíferas, en comparación con la patogenicidad en células no tumorales. Se estima que ND se replica en células cancerosas hasta aproximadamente 1. veces más que en células normales.

El NDV no es solamente un APMV que tiene efectos anti-tumorales, tales como efectos oncolíticos. Actualmente, se conocen cepas oncolíticas de APMV 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, del virus Mapuera y del virus Fer-de-Lance, véase por ejemplo, la solicitud de la patente de los Estados Unidos US29/28495.

Hay dos tipos de APMV: Las cepas líticas y las cepas no líticas. Las cepas tanto líticas como no líticas pueden destruir células cancerosas, pero las células líticas tienen un modo un tanto más rápido de acción. (Schirrmacher, V. et al., Int. J. Oncol. May 21; 18(5): 945-52). Se supone que las cepas líticas dañan la membrana plasmática de las células infectadas, mientras que las cepas no líticas parecen interferir con el metabolismo de la célula. Las cepas tanto líticas como no líticas son, por lo tanto, tóxicas para las células tumorales, aunque a través de distintos mecanismos. Por lo tanto, con el fin de evitar cualquier confusión, las cepas tanto líticas como no líticas, se denominarán también cepas citotóxicas. Dado que en la bibliografía, las cepas líticas, también se denominan cepas oncolíticas, el término cepa lítica se referirá en este documento a las cepas oncolíticas.

Se han investigado cepas NDV tanto líticas como no líticas para su uso en la lucha contra el cáncer. Esto ha llevado al desarrollo de tres tratamientos básicos antitumorales:

1) Administración a un paciente, de una cepa de APMV lítica o no lítica.

2) Administración a un paciente de los llamados oncolisados que comprenden fragmentos de la membrana plasmática a partir de células cancerosas infectadas con APMV in vitro.

3) Administración a un paciente de células cancerosas intactas, infectadas con una cepa no lítica de APMV.

El fundamento del primer enfoque es que la propagación de la cepa del virus lítico y la posterior replicación de esa cepa, conducirá finalmente a la infección de todas las células tumorales del cuerpo. Una consecuencia desventajosa de este enfoque es que se inducirá una respuesta inmunitaria después de un tiempo, lo que puede neutralizar el virus parental y/o descendente.

El fundamento del segundo y del tercer enfoque es que los antígenos específicos de tumor en la superficie de las células tumorales se reconocen mejor cuando están asociados con los antígenos virales. La elección entre el segundo y el tercer enfoque depende de cuál se supone que ofrece una mejor respuesta; las membranas plasmáticas o las células enteras.

Las desventaja de los enfoques antitumorales 1, 2 y 3 basados en virus, es que se inducirá una respuesta inmunitaria contra el APMV después de un tiempo, lo que puede interferir con el virus parental y/o descendiente, y bloquear así la infección de más células.

Este problema se ha tratado de varias maneras. Algunos enfoques se basan, entre otros, en la introducción, dentro del genoma viral, de un gen heterólogo que codifica un compuesto que interfiere con el sistema inmunitario del hospedador.

Otro enfoque es suministrar virus a (muy) altas dosis, varias veces por semana, con el fin de, o bien superar el efecto de los anticuerpos inducidos o inducir algún tipo de tolerancia inmunitaria contra el virus.

Otros enfoques intentan evitar la necesidad de segundas y posteriores rondas de infección viral, a través de un primer ataque muy fuerte. Esto puede hacerse, por ejemplo, a través de la administración combinada de NDV y algún fármaco antitumoral, tal como un compuesto citotóxico o citostático. Otros de estos enfoques se basan en la introducción en NDV de genes que codifican, por ejemplo, un anticuerpo completo de IgG dirigido contra un antígeno tumoral específico.

Una desventaja común de estos enfoques es que cada uno de ellos es más agravante para el paciente, en comparación con el tratamiento básico con concentraciones relativamente bajas de NDV. De este modo, hay una necesidad de enfoques alternativos que disminuyan los problemas asociados con la inducción de anticuerpos.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar medios para disminuir los problemas asociados con la inducción de anticuerpos sin enfrentarse a las desventajas mencionadas anteriormente.

A este respecto, una realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un paramixovirus aviar (APMV) para su uso en el tratamiento de un tumor en un mamífero, en el que dicho tratamiento comprende la etapa de administración de una cantidad citotóxica de un primer APMV a dicho mamífero, seguido por la fase de administración de una cantidad citotóxica de un segundo APMV a dicho mamífero dentro de las 2-56 semanas desde la administración del primer APMV y en el que el segundo APMV tiene una proteína HN que es inmunológicamente diferente de la del primer APMV.

Todos los APMV llevan un gen que codifica la actividad de la hemaglutinina/neuraminidasa (HN) y un gen que codifica la proteína de fusión (F). La hemaglutinina/neuraminidasa, es un inductor potente de una respuesta inmunitaria protectora, mientras que la proteína de fusión, está también (aunque en menor medida), implicada en la inducción de una respuesta inmunitaria protectora.

Se ha descubierto sorprendentemente, que hay una reactividad inmunológica cruzada sorprendentemente baja entre la hemaglutinina/neuraminidasa y la proteína de fusión de los diversos miembros de los paramixovirus aviares (APMV). En algunos casos, la reactividad inmunológica cruzada es incluso prácticamente inexistente. Este descubrimiento inesperado abre nuevos enfoques que reducen, o preferentemente evitan los problemas asociados con la inducción inmunitaria después de la primera administración de la cepa de APMV.

Una forma de alcanzar este objetivo es administrar una cantidad citotóxica de un primer APMV a un mamífero, seguido por la administración de una cantidad citotóxica de un segundo APMV a un mamífero dentro de las 2-56 semanas después de dicha administración del primer APMV, cuidando que el segundo APMV tenga una proteína HN y una proteína de fusión que sea inmunológicamente diferente de la del primer APMV.

En este sentido, inmunológicamente diferente significa que la segunda proteína HN y la proteína de fusión son de un APMV que no pertenece al primer APMV. Simplemente como un ejemplo, si la proteína HN del primer APMV pertenece al APMV 1, la proteína HN del segundo APMV debe pertenecer a otro APMV, tal como APMV 3 o APMV 5, para considerarlo inmunológicamente diferente.

Siguiendo este enfoque, el segundo APMV se vería obstaculizado menos o incluso mucho menos por una posible respuesta inmunitaria contra el primer APMV, debido a la (muy) baja reactividad inmunológica cruzada entre los diferentes APMV. Esto permitirá la administración de varias rondas de virus a lo largo tiempo. La ventaja de este tipo de enfoque es clara, aún más cuando el tumor que se va a tratar es un tumor sólido. Especialmente en estos casos, no es probable que todas las células de la masa tumoral estén infectadas en el mismo momento.... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende un paramixovirus aviar (APMV) para su uso en el tratamiento de un tumor en un mamífero, en donde dicho tratamiento comprende la etapa de administrar una cantidad citotóxica de un primer APMV a dicho mamífero, seguido de la etapa de administrar una cantidad citotóxica de un segundo APMV a dicho mamífero en un periodo de 2-56 semanas desde dicha administración del primer AMPV y en donde dicho segundo APMV tiene una proteína HN que es inmunológicamente diferente de la del primer APMV, y

en donde dicho Segundo APMV tiene adicionalmente una proteína F que es inmunológicamente diferente de la del primer APMV.

2. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el primer APMV es un virus de la enfermedad de Newcastle.

3. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el primer APMV es un APMV 3.

4. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el primer APMV es un virus de la enfermedad de Newcastle y el segundo APMV es un APMV 3.

5. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el primer APMV es un APMV 3 y el segundo APMV es un virus de la enfermedad de Newcastle

6. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada por que al menos el primer o el segundo APMV es lítico.

7. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada por que tanto el primer como el segundo APMV son líticos.

8. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada por que el mamífero es de una especie equina, canina o felina.

9. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada por que durante la administración de al menos el primer o el segundo APMV, se coadministra una cantidad de agente antitumoral.

1. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-1, caracterizada por que al menos el primero el segundo APMV es un APMV recombinante que lleva un gen adicional.