Composición antioxidante que comprende galactomanano y N-acetil-cisteína.

La presente invención se refiere a una composición antioxidante que comprende una combinación de galatomanano y N- acetil-cisteina para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un estado cutáneo que resulta de la producción de especies reactivas de oxigeno en la piel o que implica la producción de especies reactivas de oxigeno en la piel,

a un hidrogel que contiene dicha combinación, asi como a apositos para heridas que comprenden dicho hidrogel y a su uso en la cicatrización de úlceras, heridas, quemaduras y escaldaduras.

Composiciïn antioxidante que comprende galactomanano y N-acetil-cisteïna

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invenciïn se refiere a composiciones antioxidantes que comprenden galactomanano y N-acetil-cisteïna, y a su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y estados que afectan a la piel, particularmente estados cutïneos que cursan con la producciïn de especies reactivas de oxïgeno en la piel humana, tales como fotoenvejecimiento y otro daïo de la piel relacionado con la edad. Tambiïn se refiere a apïsitos para heridas que comprenden galactomanano y N-acetil-cisteïna, y particularmente a las composiciones reivindicadas en la presente para la administraciïn de principios activos a heridas.

ANTECEDENTES

El envejecimiento de la poblaciïn y el aumento de enfermedades metabïlicas crïnicas tales como hipertensiïn o diabetes han favorecido la presencia de ïlceras crïnicas en los ïltimos aïos.

Ocasionalmente, debido al estado de salud del paciente (diabetes) o a la presencia de una gran cantidad de daïo en el tejido (quemaduras graves) , pueden surgir fenïmenos que alteran la serie de procesos que deben tener lugar para que se produzca la cicatrizaciïn, desarrollïndose una ïlcera crïnica.

La formaciïn de una ïlcera crïnica estï asociada con un proceso inflamatorio excesivo que altera la sïntesis de las molïculas de seïalizaciïn implicadas en la regulaciïn del proceso que tiene lugar en la cicatrizaciïn. Estudios recientes relacionan directamente la fisiopatologïa de las ïlceras crïnicas con el estrïs oxidativo presente en el lecho de la herida, como consecuencia del entorno proinflamatorio de la zona lesionada.

Cuando se produce una situaciïn de estrïs oxidativo, el organismo tiene mecanismos de detoxificaciïn que permiten controlar el exceso de especies reactivas de oxïgeno generadas, en cambio, cuando hay una falta de ajuste entre la capacidad detoxificante del organismo y los radicales libres presentes en el lecho de la herida, se obstaculiza el proceso de cicatrizaciïn, dando lugar a una ïlcera crïnica.

Una falta de ajuste en los mecanismos de detoxificaciïn de los metabolismos reactivos de oxïgeno (MRO) es una de las causas principales de cronicidad en las ïlceras.

La cicatrizaciïn de heridas crïnicas se puede inducir mediante el uso de apïsitos antioxidantes para heridas que reaccionan especïficamente con especies reactivas de oxïgeno en exceso y por tanto reducen el nivel de estrïs oxidativo. En la tïcnica, se describen diferentes ejemplos de materiales para promover la cicatrizaciïn.

Por ejemplo, en el documento US 6406712, se ha descrito un material de apïsito para heridas, que se forma mezclando polvo de polïmero hidrocoloidal seco con agua contenida en un envase sellado que tiene una barrera temporal o que puede retirarse manualmente de modo que el polïmero seco y el agua pueden almacenarse por separado el uno del otro mientras se encuentran en el envase.

Otra descripciïn, en la solicitud de patente WO 01/49258A2, comprende materiales de contacto con tejido, tales como polïmero biocompatible que comprende un polisacïrido no gelificable, tal como goma guar, que atrapa oxïgeno dentro del material de tipo espuma de cïlula cerrada que puede proporcionar o mantener una tensiïn de oxïgeno ïptima en un sitio tisular comprometido mientras absorbe el fluido en exceso y optimizar el microentorno para facilitar la reparaciïn y regeneraciïn tisulares si es necesario.

La solicitud de patente EP0781550A1 describe una composiciïn farmacïutica bioadhesiva para la liberaciïn controlada de principios activos, antiulcerosos entre otros, constituida por un copolïmero de acetato de vinilo y polivinilpirrolidona y un componente adicional, tal como la goma de algarrobo entre otros.

Tambiïn se ha descrito recientemente la actividad antioxidante de los galactomananos con la reducciïn de la peroxidaciïn lipïdica de sistemas sometidos a radiaciïn UVA. Tambiïn se conocen su capacidad para aumentar la elasticidad de diferentes mezclas de hidrogeles y su capacidad para absorber agua, que pueden proporcionar al lecho de la herida el grado necesario de humedad que necesita el proceso de la cicatrizaciïn.

La solicitud internacional WO2005/084650A1 reivindica un sistema de administraciïn de principios activos secos y estables en almacenamiento para principios farmacïuticamente activos para su uso dïrmico con fines de cicatrizaciïn de heridas. El sistema de administraciïn comprende un xerogel en el que el material que forma el gel es un polisacïrido, por ejemplo derivados de galactomanano. Cuando el xerogel entra en contacto con fluidos, se rehidrata y forma un hidrogel, mediante lo cual se disuelven los principios activos aplicados y se liberan a una velocidad controlada desde el hidrogel conduciendo a una concentraciïn localmente alta.

Se describen materiales bioabsorbibles sïlidos para su uso como apïsitos para heridas en la solicitud de patente EP0792653, en los que se forma un sïlido de este tipo mediante una mezcla de xantano, y al menos un galactomanano, tal como goma guar o goma de algarrobo. El material tambiïn comprende agentes terapïuticos entre los que se prefieren particularmente los que promueven activamente la cicatrizaciïn de heridas tales como glucosaminoglicanos.

En un procedimiento similar tal como se describiï anteriormente, la solicitud internacional WO99/25395 reivindica un apïsito para heridas con fines de cicatrizaciïn, en el que la matriz comprende un polïmero reticulado biocompatible y un polisacïrido no gelificable, un galactomanano, que incluye tambiïn uno o mïs principios activos, por ejemplo, agentes de cicatrizaciïn de heridas como factores de crecimiento, mucopolisacïridos y proteïnas.

Se describen otros tipos de apïsitos para la cicatrizaciïn de heridas en las solicitudes internacionales WO2004/112850 y WO2005/049101 en los que generalmente el material estï formado por un sustrato bioabsorbible, que podrïa ser galactomanano, teïido con un colorante antioxidante, que puede reaccionar con especies reactivas de oxïgeno, reduciendo, de esa manera, el nivel de estrïs oxidativo en la herida.

Tambiïn se conoce la N-acetil-cisteïna como molïcula antioxidante que actïa aumentando la sïntesis de glutatiïn (GSH) intracelular. El efecto de reducciïn de GSH contribuye a eliminar directamente las especies reactivas de oxïgeno y tambiïn a reciclar antioxidantes ya usados. Su uso en ïlceras crïnicas reducirïa el estrïs oxidativo de las mismas, favoreciendo asï su cicatrizaciïn (Manikandan, P. et al, Molecular and Cellular Biochemistr y , 2006, 290, 8796; Rani Thaakur, S. et al, Pharmacologyonline, 2009, 1, 369-376) .

En EP0848951 se describe una composiciïn transdïrmica que comprende N-acetil-cisteïna en combinaciïn con portadores adecuados que incluyen los hidrogeles. La composiciïn se emplea en el tratamiento de ïlceras venosas, ïlceras diabïticas y ïlceras por presiïn.

En Scharstuhl, A. et al: “Curcumin-induced fibroblast apoptosis and in vitro wound contraction are regulated by antioxidants and heme oxygenase: implications for scar formation”, Journal Of Cellular and Molecular Medicine, University Press Carol Davila, Bucharest, RO, vol. 13, no. 4, 1 Abril 2009 (2009-04-01) , en las pïginas 712-725, se divulga una combinaciïn de N-acetil-cisteïna y curcumina en el tratamiento de la formaciïn de cicatrices.

Tambiïn se conoce la actividad antioxidante de la curcumina. La curcumina es el estado purificado del extracto bruto de la raïz de la cïrcuma, una planta cultivada principalmente en el Sureste asiïtico y ampliamente usada en la medicina tradicional para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la piel. Gopinath, D. (Biomaterials, 2004, 25, 1911-1917) demuestra la capacidad mejorada de cicatrizaciïn de heridas por el antioxidante curcumina cuando se incorpora en una matriz de colïgeno, que tambiïn actïa como matriz de soporte para el tejido regenerativo.

Aunque las propiedades antioxidantes de galactomananos y N-acetil-cisteïna estïn bien documentadas en la tïcnica anterior, no existe ninguna indicaciïn sobre las ventajas particulares conferidas por la combinaciïn de ambos componentes y, particularmente, en cuanto al efecto antioxidante sinïrgico proporcionado sobre cultivos celulares que experimentan un estrïs oxidativo extenso.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION

Los autores de la presente invenciïn han descubierto que la combinaciïn de galactomanano y N-acetil-cisteïna proporciona un efecto sinïrgico en la capacidad antioxidante de ambos componentes, que da como resultado una ventaja inesperada para su uso en el tratamiento de enfermedades... [Seguir leyendo]

1. Una composiciïn antioxidante que comprende galactomanano y N-acetil-cisteïna para su uso en el tratamiento terapïutico o profilïctico de una enfermedad o un estado cutïneo que resulta de la producciïn de especies reactivas de oxïgeno en la piel de un sujeto o de una enfermedad o un estado cutïneo que implica la producciïn de especies reactivas de oxïgeno en la piel de un sujeto.

2. Composiciïn para su uso segïn la reivindicaciïn 1, en la que la producciïn de especies reactivas de oxïgeno resulta de la exposiciïn del sujeto a la radiaciïn de la luz solar, agentes quïmicos, radioterapia o quimioterapia, y en la que la enfermedad o el estado cutïneo que resulta de la producciïn de especies reactivas de oxïgeno en la piel de un sujeto se selecciona de quemadura solar, fotosensibilidad, inmunosupresiïn, envejecimiento prematuro, psoriasis, cïncer de piel seleccionado de cïncer de cïlulas basales, cïncer de cïlulas escamosas y melanoma maligno, una enfermedad inmunolïgica, una inflamaciïn localizada o extendida, una infecciïn bacteriana o fïngica, erupciones cutïneas, estreses oxidativos sistïmicos y queratosis actïnica.

3. Composiciïn para su uso segïn la reivindicaciïn 1, en la que la enfermedad o el estado cutïneo que implica la producciïn de especies reactivas de oxïgeno en la piel de un sujeto se selecciona de heridas traumïticas y quirïrgicas agudas, quemaduras, escaldaduras, fïstulas, ïlceras venosas, ïlceras arteriales, ïlceras por presiïn, ïlceras diabïticas, ïlceras de etiologïa mixta, y otras lesiones y trastornos inflamatorios y heridas crïnicas o necrïticas.

4. Composiciïn para su uso segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que ademïs comprende curcumina como componente antioxidante adicional.

5. Una composiciïn antioxidante que comprende galactomanano, N-acetil-cisteïna y curcumina.

6. Una composiciïn antioxidante segïn se define en la reivindicaciïn 5, para su uso como medicamento.

7. Un hidrogel que comprende galactomanano y N-acetil-cisteïna, en el que el galactomanano estï en forma de una matriz reticulada y se incorpora N-acetil-cisteïna en dicha matriz reticulada de galactomanano.

8. Hidrogel segïn la reivindicaciïn 7, en el que la matriz de galactomanano comprende ademïs curcumina incorporada en la misma.

9. Hidrogel segïn una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, que comprende ademïs cïlulas que se seleccionan del grupo que consiste en fibroblastos, queratinocitos, cïlulas endoteliales, cïlulas madre mesenquimatosas diferenciadas o no diferenciadas, cïlulas corneales, cïlulas epiteliales, cïlulas del sistema leucocitario, cïlulas del sistema hematopoyïtico, cïlulas madre diferenciadas o no diferenciadas, cïlulas condrogïnicas, osteoblastos, miocitos, adipocitos y neuronas u otras cïlulas del sistema nervioso perifïrico y central.

10. Un hidrogel segïn se define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para su uso como medicamento.

11. Un hidrogel segïn se define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, para su uso en el tratamiento y/o la cicatrizaciïn de heridas traumïticas y quirïrgicas agudas, quemaduras, escaldaduras, fïstulas, ïlceras venosas, ïlceras arteriales, ïlceras por presiïn, ïlceras diabïticas, ïlceras de etiologïa mixta, y otras lesiones y trastornos inflamatorios y heridas crïnicas o necrïticas.

12. Un apïsito para heridas que comprende un hidrogel segïn se define en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9.

13. Una composiciïn cosmïtica que comprende galactomanano, N-acetil-cisteïna y curcumina.

14. Uso no terapïutico de una composiciïn cosmïtica que comprende galactomanano, N-acetil-cisteïna y opcionalmente curcumina, para un daïo de la piel relacionado con la edad.

15. Una composiciïn que comprende galactomanano, N-acetil-cisteïna y opcionalmente curcumina, para su uso en el tratamiento del daïo de la piel relacionado con la edad.

16. Una composiciïn que comprende galactomanano, N-acetil-cisteïna y opcionalmente curcumina , para su uso en la protecciïn frente a la radiaciïn UV.

Figura 1

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Figura 2

TIEMPO (h)

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TIEMPO (h)

(b)

Figura 3

Figura 4

Figura 5

(a) (b)

(c) (d)

Figura 6 Figura 7