Complejo de flurano.

Complejo compuesto de α-ciclodextrina y un flurano, caracterizado por un contenido de flurano de al menos el 3 % en peso en el peso total del complejo.

Complejo de flurano

La invención se refiere a un complejo de flurano así como a su formulación como anestésico.

Los fluranos son fármacos que se usan en la anestesia para el mantenimiento o el Inicio de la narcosis y se administran mediante inhalación en el estado de la técnica. Los anestésicos por inhalación se administran como gases o líquidos vaporizados por medio de un vaporizador a través de una mascarilla, una mascarilla laríngea o un

tubo endotraqueal.

Los fluranos presentan un punto de ebullición bajo y alto vapor. Se trata de éteres halogenados múltiples veces. Se trata de sustancias lipófilas, cuya actividad anestésica se explica entre otras cosas con una interacción inespecífica, que procede de la lipofilia, con partes constituyentes de la membrana celular.

Vlernstein H.; Stumpf C.; Reiter, S. Intravenous anaesthesla with isoflurane in the rabblt Pharmaceutlcal and Pharmacological Letters 1994, 3, 165-168 da a conocer una solución que contiene un complejo compuesto de hldroxlpropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD) y el anestésico ¡soflurano para la administración intravenosa.

La Invención se basa en el objetivo de proporcionar una formulación de flurano que permita su administración de otro modo distinto de mediante inhalación.

Es objeto de la Invención un complejo compuesto de a-clclodextrlna y un flurano, en el que el contenido de flurano asciende a al menos el 3 % en peso del peso total del complejo.

La invención ha reconocido que pueden prepararse sorprendentemente complejos de fluranos con a-clclodextrlna, que pueden formar la base para una formulación de estos anestésicos para la administración oral o Intravenosa y pueden presentar un alto contenido de flurano del 3 % en peso o más.

Las ciclodextrinas presentan generalmente una forma toroidal y tienen una cavidad correspondientemente conformada. Los fluranos se producen como molécula huésped en esta cavidad, de modo que se obtiene un complejo que puede formularse en solución acuosa de los fluranos extremadamente lipófilos, que puede facilitar los fluranos en el sitio de acción farmacéutico previsto.

La a-ciclodextrina presenta seis unidades de glucoplranosa, de las cuales cada una lleva tres grupos OH que pueden estar eventualmente sustituidos (por ejemplo metllados).

El contenido de flurano del complejo de acuerdo con la Invención asciende a preferentemente al menos el 5 % en peso, más preferentemente al menos el 7 % en peso, más preferentemente al menos el 8 % en peso, más preferentemente del 8 % al 12 % en peso. Los valores mencionados pueden combinarse de manera discrecional con respecto a los intervalos de acuerdo con la invención.

El flurano es un éter fluorado múltiples veces y preferentemente se selecciona del grupo que está constituido por sevoflurano, enflurano, ¡soflurano, desflurano y metoxlflurano. Se prefiere especialmente sevoflurano.

El complejo puede presentar de acuerdo con la invención un contenido de agua (contenido de agua residual) del 5 % al 15 % en peso, preferentemente del 7 % al 13 % en peso.

Es objeto de la invención además un complejo de acuerdo con la invención para su uso como medicamento.

Otro objeto de la invención es un anestésico formulado para una administración oral y/o intravenosa, que contiene un complejo de acuerdo con la invención.

Es objetivo de la invención además un procedimiento para la preparación de un complejo de acuerdo con la invención, con las etapas

a) preparar una solución acuosa de la a-ciclodextrina,

b) añadir el flurano a la solución acuosa,

c) separar el complejo precipitado.

De acuerdo con la Invención se prepara en la primera etapa una solución acuosa de la a-ciclodextrina. Preferentemente se trata de una solución completa, en la que no queda ciclodextrina que no se ha disuelto en suspensión. Las concentraciones preferentes de la a-ciclodextrina en la solución acuosa son del 5 % al 3 % en peso, preferentemente del 5 % al 2 % en peso, más preferentemente del 5 % al 15 % en peso. Si se usa a- ciclodextrina no sustituida, se encuentra el límite superior en el 14,5 % en peso (solubilidad de a-ciclodextrina no sustituida en agua). Las a-ciclodextrinas sustituidas, en particular (parcialmente) metiladas pueden presentar una solubilidad superior en agua.

La solución de la a-ciclodextrina en agua se realiza preferentemente a temperatura ambiente. A la a-clclodextrlna disuelta se añade el flurano. Se forma un complejo, que precipita de manera cristalina en la solución acuosa y puede separarse.

En el contexto de la invención se prefiere cuando la adición del flurano se realiza en una proporción molar con respecto a la a-ciclodextrina de 1:,5 a 1:2, preferentemente de 1:,8 a 1:1,2. En particular puede realizarse una adición aproximadamente equlmolar del flurano en la proporción con respecto a la clclodextrina.

En el complejo precipitado se encuentra una proporción molar de flurano con respecto a la ciclodextrlna aproximadamente en el intervalo de 1:1,5 a 1:6. Se prefieren Intervalos de 1:1,5 a 1:2. Medido en la proporción molar de flurano y ciclodextrina en el complejo precipitado se usa, por tanto, en la preparación preferentemente un exceso molar del flurano.

De acuerdo con la invención se enfría preferentemente tras la adición del flurano, por ejemplo hasta una temperatura de 5 °C a 1 °C, para favorecer la precipitación del complejo y con ello elevar el rendimiento.

A continuación se describen ejemplos de realización y ejemplos comparativos.

1. Materiales usados

- agua purificada (calidad de agua Millipor Q) = a-clclodextrlna

- p-clclodextrlna

- 2-hldroxlpropll-p-clclodextrina

- metll-p-clclodextrlna (RAMEB)

- sevoflurano

Todas las clclodextrlnas se adquirieron de la empresa Cyclo Lab Cyclodextrln Research & Development Laboratory Ltd., Hungría. Se adquirió sevoflurano de Abbott GmbH, Wlesbaden.

2. Determinación del contenido de sevoflurano de complejos preparados

La determinación del contenido de sevoflurano de los complejos se realizó mediante cromatografía de gases. Las condiciones de cromatografía de gases eran tal como sigue:

cromatógrafo de gases: Shimadzu GC-17A

detector: inyector: detector de ionización de llama (FID)

autoinyector Shimadzu AoC-5 software: Shimadzu Class-VP versión 7.4

gases:

portador: helio (99,999 %)

otros gases: nitrógeno (99,999 %)

aire sintético (99,999 %)

hidrógeno (generador de hidrógeno Whatman)

Columna: Rtx624 (3 m x ,32 mm x 1,8 mm) (Restek)

PROGRAMA DE TEMPERATURA:

Velocidad (°C/min)	Temperatura (°C):	Tiempo (min):
-		4,
	22	1,5

Temperatura de inyector: 22 °C

Temperatura de detector: 22 °C

Proporción de separación: 1:1

Velocidad: 3 cm/s

El programa de inyección era tal como sigue: tras un tiempo de incubación de 1 min a 6 °C se inyectó una muestra de vapor con un volumen de 25 pl a 7 °C en los cromatógrafos de gases.

Preparación de muestras

Soluciones comparativas: se añade 1 mi de agua destilada con 25 pl de DMF en los viales.

Soluciones de calibración: como solución madre se pesan 1 mg de sevoflurano en frascos de vidrio de 2 mi y se completan hasta la marca con DMF.

Distintas cantidades de esta solución madre (2, 65, 11, 155 y 2 pl) se completan respectivamente con DMF hasta 2 pl y se introducen con 1 mi de agua destilada en viales Head Space (19,5 mi).

Solución de muestra: se añaden 5 mg del complejo de muestra a un vial Head Space (19,5 mi) con 1 mi de agua destilada y 2 pl de DMF. Además se añade 1 mi de solución madre (preparada a partir del sobrenadante de la formación de complejo de sevoflurano con clclodextrlna tras separación del complejo precipitado) con 2 pl de DMF a viales Head Space (19,5 mi).

Ejemplo 1

Este ejemplo describe la preparación de un complejo con a-ciclodextrina (a-CD) de sevoflurano.

En un matraz redondo se disuelven con agitación continua a temperatura ambiente 45,25 g (,465 mol) de a-CD en 5 mi de agua. Tras disolver completamente la a-CD se añadieron 6 mi (,465 mol) de sevoflurano a temperatura ambiente a la solución. Un precipitado blanco precipitó y se enfrió con agua helada hasta de 5 °C a 1 °C. A esta temperatura se agitó durante 4 h, después se almacenó el frasco durante la noche en el frigorífico. A continuación se separó por filtración el complejo de sevoflurano/a-CD... [Seguir leyendo]

1. Complejo compuesto de a-ciclodextrina y un flurano, caracterizado por un contenido de flurano de al menos el 3 % en peso en el peso total del complejo.

2. Complejo según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenido de flurano asciende a al menos el 5 % en 5 peso, preferentemente al menos el 7 % en peso, más preferentemente al menos el 8 % en peso, más

preferentemente del 8 % al 12 % en peso.

3. Complejo según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el flurano se selecciona del grupo que está constituido por sevoflurano, enflurano, isoflurano, desflurano y metoxiflurano.

4. Complejo según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque presenta un contenido de agua del 5 % 1 al 15 % en peso, preferentemente del 7 % al 13 % en peso.

5. Complejo según una de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamento.

6. Anestésico formulado para administración oral y/o intravenosa, caracterizado porque presenta un complejo según una de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Procedimiento para la preparación de un complejo según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por las

siguientes etapas:

a. preparar una solución acuosa de la a-ciclodextrina,

b. añadir el flurano a la solución acuosa,

c. separar el complejo precipitado.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la concentración de la a-ciclodextrina en la 2 solución acuosa preparada en la etapa a) asciende a del 5 % al 3 % en peso, preferentemente del 5 % al 2 % en

peso, más preferentemente del 5 % al 15 % en peso.

9. Procedimiento según las reivindicaciones 7 u 8, caracterizado porque la adición del flurano en la etapa b) se realiza en una proporción molar con respecto a la a-ciclodextrina de 1:,5 a 1:2, preferentemente de 1:,8 a 1:1,2.

1. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque la adición del flurano en la etapa

b) se realiza a temperatura ambiente.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 1, caracterizado porque tras la adición del flurano se enfría, preferentemente hasta una temperatura entre 5 °C y 1 °C.